Casablancas berasal dari Kota New York. Ia merupakan anak dari seorang pebisnis bernama John Casablancas. Ibunya, Jeanette Christiansen, adalah seorang model asal Denmark. Ayahnya memperkenalkan dirinya dengan musik rock melalui band The Doors. Ia bertemu dengan basis Nikolai Fraiture pada usia enam tahun, dan bersekolah di sekolah asrama di Swiss, tempat ia bertemu dengan gitaris Albert Hammond Jr. Ia tidak menamatkan pendidikan SMA namun menerima GED.
Setelah bertemu dengan gitaris Nick Valensi dan drummer Fabrizio Moretti di Dwight School Manhattan, mereka mulai bereksperimen dengan musik bersama-sama. Setelah memasukkan Hammond Jr., terbentuklah The Strokes. Album debut mereka yang berjudul Is This It menerima dukungan yang baik dan menjadikan Casablancas serta The Strokes menjadi bintang musik rock. Ia adalah pencipta lagu dan vokalis di balik album-album awal The Strokes, seperti Room on Fire (2003) dan First Impressions of Earth (2005).
Sejak tahun 2013, ia telah menjadi vokalis grup musik rock eksperimental The Voidz. Band tersebut telah merilis dua studio album, yaitu Tyranny (2014) dan Virtue (2018). Band tersebut menunjukkan ambisi Casablancas untuk membuat musik yang bersifat tidak terlalu komersial dan mencoba tema-tema baru.
