Share to: share facebook share twitter share wa share telegram print page

Rosiglitazon

Rosiglitazon
Nama sistematis (IUPAC)
(RS)-5-[4-(2-[metil(piridin-2-il)amino]etoksi)benzil]tiazolidina-2,4-diona
Data klinis
Nama dagang Avandia
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a699023
Data lisensi EMA:pranala, US FDA:link
Kat. kehamilan B3(AU) C(US)
Status hukum POM (UK) ℞-only (US)
Rute Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas 99%
Ikatan protein 99,8%
Metabolisme Hati (dimediasi CYP2C8)
Waktu paruh 3–4 jam
Ekskresi Ginjal (64%) dan feses (23%)
Pengenal
Nomor CAS 122320-73-4 YaY
Kode ATC A10BG02
PubChem CID 77999
Ligan IUPHAR 1056
DrugBank DB00412
ChemSpider 70383 YaY
UNII 05V02F2KDG YaY
KEGG D08491 N
ChEBI CHEBI:50122 YaY
ChEMBL CHEMBL121 N
Sinonim BRL-49653
Data kimia
Rumus C18H19N3O3S 
SMILES eMolecules & PubChem

  • InChI=1S/C18H19N3O3S/c1-21(16-4-2-3-9-19-16)10-11-24-14-7-5-13(6-8-14)12-15-17(22)20-18(23)25-15/h2-9,15H,10-12H2,1H3,(H,20,22,23) YaY
    Key:YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N YaY

Data fisik
Titik lebur 122–123 °C (252–253 °F)

Rosiglitazon adalah obat diabetes dalam kelas tiazolidindion. Obat ini bekerja sebagai sensitizer insulin, dengan mengikat PPAR dalam sel lemak dan membuat sel lebih responsif terhadap insulin. Obat ini dipasarkan oleh perusahaan farmasi GlaxoSmithKline (GSK plc) sebagai sediaan tunggal atau untuk digunakan dalam kombinasi dengan metformin atau glimepirid. Pertama kali dirilis pada tahun 1999, penjualan tahunan mencapai puncaknya sekitar $2,5 miliar pada tahun 2006; namun, setelah metaanalisis pada tahun 2007 yang menghubungkan penggunaan obat tersebut dengan peningkatan risiko serangan jantung,[1] penjualan anjlok menjadi hanya $9,5 juta pada tahun 2012. Paten obat tersebut berakhir pada tahun 2012.[2]

Obat ini dipatenkan pada tahun 1987 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1999.[3] Meskipun rosiglitazon efektif dalam menurunkan gula darah pada diabetes melitus tipe 2, penggunaannya menurun drastis karena penelitian menunjukkan adanya hubungan yang jelas dengan peningkatan risiko serangan jantung dan kematian.[4] Efek samping yang diduga disebabkan oleh rosiglitazon menjadi subjek lebih dari 13.000 tuntutan hukum terhadap GSK;[5] hingga Juli 2010, GSK telah menyetujui penyelesaian lebih dari 11.500 tuntutan hukum ini.

Beberapa pengulas merekomendasikan rosiglitazon ditarik dari pasaran, tetapi panel FDA tidak setuju, dan obat ini tetap tersedia di AS.[6] Dari November 2011 hingga November 2013, pemerintah federal tidak mengizinkan Avandia dijual tanpa resep dari dokter bersertifikat; Selain itu, pasien diharuskan untuk diberitahu tentang risiko yang terkait dengan penggunaannya, dan obat ini harus dibeli melalui pesanan pos melalui apotek tertentu.[7] Pada tahun 2013, FDA mencabut pembatasan sebelumnya terhadap rosiglitazon setelah meninjau hasil uji coba tahun 2009 yang gagal menunjukkan peningkatan risiko serangan jantung.[8][9]

Di Eropa, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) merekomendasikan pada bulan September 2010 agar obat ini dihentikan karena manfaatnya tidak lagi lebih besar daripada risikonya.[10][11] Obat ini ditarik dari pasaran di Britania Raya, Spanyol, dan India pada tahun 2010,[12] serta di Selandia Baru dan Afrika Selatan pada tahun 2011.[13]

Sejarah

Rosiglitazon disetujui oleh FDA AS pada tahun 1999 dan oleh EMA pada tahun 2000; namun EMA memerlukan dua studi pasca pemasaran mengenai efek samping jangka panjang, satu untuk gagal jantung kronis dan yang lainnya untuk efek kardiovaskular.[10]

Kegunaan medis

Rosiglitazon disetujui untuk pengendalian glikemik pada penderita diabetes tipe 2, yang diukur dengan hemoglobin terglikasi A1c (HbA1c) sebagai titik akhir pengganti, serupa dengan obat diabetes oral lainnya.[14][15] Kontroversi mengenai efek samping telah secara drastis mengurangi penggunaan rosiglitazon.[16]

Studi yang dipublikasikan tidak memberikan bukti bahwa hasil seperti mortalitas, morbiditas, efek samping, biaya, dan kualitas hidup terkait kesehatan dipengaruhi secara positif oleh rosiglitazon.[14]

Efek samping

Gagal jantung

Salah satu masalah keamanan yang diidentifikasi sebelum persetujuan adalah retensi cairan. Selain itu, kombinasi rosiglitazon dengan insulin mengakibatkan tingkat gagal jantung kongestif yang lebih tinggi. Di Eropa, terdapat kontraindikasi untuk penggunaan pada gagal jantung dan kombinasi dengan insulin.[17]

Sebuah metaanalisis dari semua uji coba dari tahun 2010 dan 2019 mengonfirmasi risiko gagal jantung yang lebih tinggi dan risiko dua kali lipat ketika rosiglitazon diberikan sebagai terapi tambahan untuk insulin.[18][19] Dua metaanalisis dari studi kohort kehidupan nyata menemukan risiko gagal jantung yang lebih tinggi dibandingkan dengan pioglitazon.[4][20] Terdapat 649 kasus gagal jantung berlebih setiap 100.000 pasien yang menerima rosiglitazon, alih-alih pioglitazon.

Serangan jantung

Risiko relatif kejadian jantung iskemik yang terlihat dalam uji coba pra-persetujuan rosiglitazon serupa dengan obat-obatan sejenis, tetapi terdapat peningkatan kolesterol LDL, rasio kolesterol LDL/HDL, trigliserida, dan berat badan.[21][22]

Pada tahun 2005, atas desakan Organisasi Kesehatan Dunia} (WHO), GSK plc melakukan metaanalisis terhadap seluruh 37 uji coba yang melibatkan penggunaan rosiglitazon, dan menemukan rasio bahaya sebesar 1,29 (0,99 hingga 1,89). Pada tahun 2006, GSK memperbarui analisis tersebut, kini mencakup 42 uji coba dan menunjukkan rasio bahaya sebesar 1,31 (1,01 hingga 1,70). Sebuah studi observasional berskala besar yang membandingkan pasien yang diobati dengan rosiglitazon dengan pasien yang diobati dengan terapi diabetes lain dilakukan pada saat yang sama dan menemukan risiko relatif sebesar 0,93 (95% C.I. 0,8 hingga 1,1) bagi mereka yang diobati dengan rosiglitazon. Informasi tersebut diteruskan ke FDA dan diposting di situs web perusahaan, tetapi tidak dipublikasikan di tempat lain. GSK memberikan analisis ini kepada FDA, tetapi baik perusahaan maupun FDA tidak memperingatkan pemberi resep atau pasien tentang bahaya tersebut.[23] Menurut FDA, Badan tersebut tidak mengeluarkan buletin keselamatan karena hasil analisis meta bertentangan dengan hasil studi observasional dan dengan hasil uji coba ADOPT.[24]

Sebuah metaanalisis pada bulan Mei 2007 melaporkan penggunaan rosiglitazon dikaitkan dengan peningkatan risiko serangan jantung sebesar 1,4 kali lipat dan peningkatan risiko kematian yang secara numerik lebih tinggi (tetapi tidak signifikan) dari semua penyakit kardiovaskular dibandingkan dengan kontrol. Metaanalisis tersebut berisi 42 uji coba yang 27 di antaranya tidak dipublikasikan.[1] Metaanalisis lain dari 4 uji coba dengan tindak lanjut lebih dari 1 tahun menemukan hasil yang serupa.[25] Metaanalisis Nissen dikritik dalam sebuah artikel tahun 2007 oleh George Diamond dkk. dalam Annals of Internal Medicine. Para penulis menyimpulkan bahwa analisis Nissens telah mengecualikan uji coba dengan data penting tentang profil kardiovaskular rosiglitazon, menggabungkan uji coba dengan desain yang sangat berbeda secara tidak tepat, dan mengecualikan uji coba tanpa kejadian kardiovaskular secara tidak tepat. Para penulis menyimpulkan bahwa tidak ada kesimpulan pasti yang dapat ditarik mengenai apakah rosiglitazon meningkatkan atau menurunkan risiko kardiovaskular.[26] Para peneliti dari Cochrane Collaboration menerbitkan metaanalisis mereka sendiri tentang penggunaan rosiglitazon pada diabetes tipe II, menyimpulkan tidak ada cukup bukti untuk menunjukkan manfaat kesehatan apa pun untuk rosiglitazon. Memperhatikan publikasi terbaru oleh Nissen, mereka mengulangi metaanalisisnya dengan hanya memasukkan uji coba yang termasuk dalam studi Nissen yang menangani penderita diabetes tipe II. (Studi Nissen mencakup beberapa uji coba pada orang dengan gangguan lain.) Mereka tidak menemukan peningkatan kejadian kardiovaskular yang signifikan secara statistik, tetapi mencatat bahwa semua titik akhir kardiovaskular yang mereka analisis menunjukkan tren yang tidak signifikan menuju hasil yang lebih buruk pada kelompok rosiglitazon.[14]

Pada bulan Juli 2007, FDA mengadakan pertemuan gabungan Komite Penasihat Obat Endokrinologi dan Metabolik serta Komite Penasihat Keamanan dan Manajemen Risiko Obat. Ilmuwan FDA, Joy Mele, mempresentasikan metaanalisis yang mengkaji risiko kardiovaskular rosiglitazon dalam uji klinis yang telah selesai. Studi ini menemukan peningkatan risiko kejadian iskemik kardiovaskular secara keseluruhan sebesar 1,4 kali lipat dibandingkan dengan kelompok kontrol. Hasilnya heterogen, dengan bukti yang jelas adanya peningkatan risiko relatif terhadap plasebo tetapi tidak relatif terhadap pengobatan diabetes lainnya dan risiko yang lebih tinggi terkait dengan kombinasi rosiglitazon dengan insulin atau metformin.[27] Berdasarkan peningkatan risiko sebesar 1,4 kali lipat relatif terhadap kelompok kontrol, ilmuwan FDA David Graham menyajikan analisis yang menunjukkan bahwa rosiglitazon telah menyebabkan 83.000 serangan jantung berlebih antara tahun 1999 dan 2007.[28]:4[29] Panel penasihat memberikan suara 20:3 bahwa bukti yang tersedia menunjukkan bahwa rosiglitazon meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular dan 22:1 bahwa rasio risiko:manfaat keseluruhan rosiglitazon membenarkan pemasarannya yang berkelanjutan di Amerika Serikat. FDA memberlakukan pembatasan pada obat ini, termasuk menambahkan peringatan kotak tentang serangan jantung, tetapi tidak menariknya.[30]

Pada tahun 2000, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) meminta sebuah studi untuk mengatasi kekhawatiran terkait keamanan kardiovaskular. GSK setuju untuk melakukan studi morbiditas/mortalitas kardiovaskular jangka panjang pasca-pemasaran pada pasien yang menerima rosiglitazon dalam kombinasi dengan sulfonilurea atau metformin, yakni studi RECORD. Hasil yang dipublikasikan pada tahun 2009 menunjukkan bahwa rosiglitazon tidak kalah dengan pengobatan dengan metformin atau sulfonilurea dalam hal tingkat kejadian kardiovaskular dan kematian kardiovaskular. Regulator Eropa menyimpulkan bahwa sebagian karena keterbatasan desain, hasil tersebut tidak membuktikan atau menghilangkan kekhawatiran akan risiko kardiovaskular yang berlebihan.[17]

Pada bulan Februari 2010, direktur asosiasi keamanan obat FDA merekomendasikan agar rosiglitazon ditarik dari pasaran. Pada bulan Juni 2010, mereka menerbitkan sebuah studi retrospektif yang membandingkan roziglitazon dengan pioglitazon, tiazolidindion lain yang dipasarkan di Amerika Serikat dan menyimpulkan bahwa rosiglitazon dikaitkan dengan "peningkatan risiko strok, gagal jantung, dan kematian karena semua penyebab serta peningkatan risiko gabungan AMI, strok, gagal jantung, atau kematian karena semua penyebab pada pasien berusia 65 tahun atau lebih".[31] Jumlah yang dibutuhkan untuk menimbulkan bahaya dengan roziglitazon adalah enam puluh. Graham berpendapat bahwa rosiglitazon menyebabkan 500 serangan jantung lebih banyak dan 300 gagal jantung lebih banyak daripada pesaing utamanya.

Dua metaanalisis yang dirilis pada tahun 2010, satu menggabungkan 56 uji coba dan yang kedua menggabungkan 164 uji coba mencapai kesimpulan yang bertentangan. Nissen dkk. menemukan lagi peningkatan risiko serangan jantung dibandingkan kontrol, tetapi tidak ada peningkatan risiko kematian kardiovaskular.[32] Mannucci dkk. tidak menemukan peningkatan kejadian jantung yang signifikan secara statistik, tetapi terdapat peningkatan gagal jantung yang signifikan.[18] Sebuah tinjauan kelas obat tahun 2011 menemukan peningkatan risiko kejadian buruk kardiovaskular.[33]

Sebuah metaanalisis dari 16 studi observasional yang dirilis pada Maret 2011 membandingkan rosiglitazon dengan pioglitazon, dan menemukan dukungan untuk keamanan kardiovaskular yang lebih besar untuk pioglitazon. Metaanalisis tersebut melibatkan 810.000 pasien yang mengonsumsi rosiglitazon atau pioglitazon. Studi tersebut menunjukkan 170 serangan jantung berlebih, 649 kasus gagal jantung berlebih, dan 431 kematian berlebih untuk setiap 100.000 pasien yang menerima rosiglitazon daripada pioglitazon.[20][34] Hal ini dikonfirmasi oleh metaanalisis lain yang melibatkan 945.286 pasien dalam 8 studi kohort retrospektif, sebagian besar di AS.[4]

Pada tahun 2012, Departemen Kehakiman AS mengumumkan bahwa GlaxoSmithKline telah setuju untuk mengaku bersalah dan membayar denda sebesar $3 miliar, sebagian karena menyembunyikan hasil dari dua studi tentang keamanan kardiovaskular Avandia antara tahun 2001 dan 2007.[35]

Kematian

Tidak ada perbedaan dalam kematian akibat semua penyebab dan kematian vaskular dalam metaanalisis dari 4 uji coba dibandingkan dengan kontrol.[25][33] Dua metaanalisis dari studi kohort menemukan kematian berlebih akibat pioglitazon.[4][20]

Strok

Sebuah studi observasional retrospektif yang dilakukan menggunakan data Medicare menemukan bahwa pasien yang diobati dengan rosiglitazon memiliki risiko strok 27% lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan pioglitazon.[31]

Fraktur tulang

GlaxoSmithKline melaporkan insiden fraktur (patah tulang) lengan atas, tangan, dan kaki yang lebih tinggi pada penderita diabetes wanita yang diberi rosiglitazon dibandingkan dengan mereka yang diberi metformin atau glibenklamid.[36] Informasi ini berdasarkan data dari uji coba ADOPT.[37] Peningkatan yang sama ditemukan pada pioglitazon, jenis tiazolidindion lainnya.

Sebuah metaanalisis dari 10 uji acak terkendali (RCT), yang melibatkan 13.715 pasien dan mencakup pasien yang diobati dengan rosiglitazon dan pioglitazon, menunjukkan peningkatan risiko fraktur secara keseluruhan sebesar 45% dengan penggunaan tiazolidon dibandingkan dengan plasebo atau pembanding aktif. Hal ini menggandakan risiko fraktur pada wanita dengan diabetes tipe 2, tanpa peningkatan risiko fraktur yang signifikan pada pria dengan diabetes tipe 2.[38]

Hipoglikemia

Risiko hipoglikemia berkurang dengan tiazolidindion jika dibandingkan dengan sulfonilurea; risikonya serupa dengan risiko dengan metformin (kekuatan bukti tinggi).[33]

Penambahan berat badan

Kedua tiazolidindion termasuk rosiglitazon menyebabkan tingkat penambahan berat badan yang serupa dengan yang disebabkan oleh sulfonilurea (kekuatan bukti sedang).[33]

Kerusakan mata

Baik rosiglitazon maupun pioglitazon diduga menyebabkan edema makula, yang merusak retina mata dan menyebabkan kebutaan parsial. Kebutaan juga merupakan kemungkinan efek diabetes melitus, yang seharusnya diobati dengan rosiglitazon. Satu laporan[39] mendokumentasikan beberapa kejadian dan merekomendasikan penghentian penggunaan pada tanda pertama masalah penglihatan. Sebuah studi kohort retrospektif menunjukkan hubungan antara penggunaan tiazolidindion dan insidensi edema makula diabetik (DME). Kedua penggunaan dikaitkan dengan risiko 2,3 kali lebih tinggi pada tindak lanjut 1 tahun dan 10 tahun, meningkat menjadi 3 kali jika dikaitkan dengan insulin.[33]

Hepatotoksisitas

Hepatitis akut sedang hingga berat telah terjadi pada beberapa orang dewasa yang telah mengonsumsi obat ini dengan dosis yang dianjurkan selama dua hingga empat minggu. Konsentrasi plasma rosiglitazon dapat meningkat pada orang dengan masalah hati yang sudah ada.[40]

Kontraindikasi

Baik rosiglitazon maupun pioglitazon dikontraindikasikan pada orang dengan gagal jantung NYHA Kelas III dan IV, sehingga obat-obatan ini tidak direkomendasikan untuk digunakan pada gagal jantung.[41]

Di Eropa, rosiglitazon dikontraindikasikan untuk gagal jantung atau riwayat gagal jantung terkait semua stadium NYHA, untuk penggunaan kombinasi dengan insulin, dan untuk sindrom koroner akut.[17] Badan Pengawas Obat Eropa merekomendasikan pada tanggal 23 September 2010 agar Avandia dihentikan dari pasar Eropa.[10][11]

Farmakologi

Rosiglitazon adalah anggota kelas obat tiazolidindion. Tiazolidindion bertindak sebagai sensitizer insulin. Mereka mengurangi konsentrasi glukosa, asam lemak, dan insulin dalam darah. Mereka bekerja dengan mengikat reseptor proliferator peroksisom yang diaktifkan (PPAR). PPAR adalah faktor transkripsi yang berada di dalam nukleus dan diaktifkan oleh ligan seperti tiazolidindion. Tiazolidindion memasuki sel, mengikat reseptor nukleus, dan mengubah ekspresi gen. Beberapa PPAR meliputi PPARα, PPARβ/δ, dan PPARγ. Tiazolidindion mengikat PPARγ.

PPAR diekspresikan dalam sel lemak, sel hati, otot, jantung, dan dinding bagian dalam (endotelium), serta otot polos pembuluh darah. PPARγ diekspresikan terutama dalam jaringan lemak, tempat ia mengatur gen yang terlibat dalam diferensiasi sel lemak (adiposit), penyerapan dan penyimpanan asam lemak, dan penyerapan glukosa. Rosiglitazon juga ditemukan pada sel beta pankreas, endotelium vaskular, dan makrofag.[42] Rosiglitazon merupakan ligan selektif PPARγ dan tidak memiliki aksi pengikatan PPARα. Obat lain mengikat PPARα.

Rosiglitazon juga tampaknya memiliki efek antiinflamasi selain efeknya terhadap resistensi insulin. Faktor nuklir kappa-B (NF-κB), sebuah molekul pensinyalan, menstimulasi jalur inflamasi. Penghambat NF-κB (IκB) menurunkan regulasi jalur inflamasi. Ketika pasien mengonsumsi rosiglitazon, kadar NF-κB menurun dan kadar IκB meningkat.[43]

Masyarakat dan budaya

Penjualan

Penjualan obat ini di AS mencapai $2,2 miliar pada tahun 2006.[44] Penjualan pada kuartal kedua tahun 2007 turun 22% dibandingkan tahun 2006.[45] Penjualan pada kuartal keempat tahun 2007 turun menjadi $252 juta.[46]

Meskipun penjualan telah menurun sejak tahun 2007 karena masalah keamanan, penjualan Avandia pada tahun 2009 mencapai total $1,2 miliar di seluruh dunia.[47]

Gugatan

Menurut analis dari UBS, 13.000 gugatan telah diajukan hingga Maret 2010.[48] Termasuk di antara mereka yang menggugat: County Santa Clara, California, yang mengklaim telah menghabiskan $2 juta untuk rosiglitazon antara tahun 1999 dan 2007 di rumah sakit umum dan meminta "ganti rugi tiga kali lipat".[49] Pada bulan Mei 2010, GlaxoSmithKline (GSK plc) mencapai kesepakatan penyelesaian untuk beberapa kasus terhadap perusahaan tersebut, dengan menyetujui untuk membayar $60 juta untuk menyelesaikan 700 gugatan.[50] Pada bulan Juli 2010, GSK mencapai kesepakatan penyelesaian untuk menutup 10.000 tuntutan hukum lainnya terhadapnya, dengan menyetujui untuk membayar sekitar $460 juta untuk menyelesaikan gugatan-gugatan ini.[51][52] [53]

Pada tahun 2012, Departemen Kehakiman AS mengumumkan bahwa GlaxoSmithKline telah setuju untuk mengaku bersalah dan membayar denda sebesar $3 miliar, sebagian karena menyembunyikan hasil dua studi tentang keamanan kardiovaskular Avandia antara tahun 2001 dan 2007. Penyelesaian ini bermula dari klaim yang diajukan oleh empat karyawan GlaxoSmithKline, termasuk mantan manajer pengembangan pemasaran senior perusahaan dan seorang wakil presiden regional, yang memberi tahu pemerintah tentang berbagai praktik tidak pantas yang dilakukan sejak akhir tahun 1990-an hingga pertengahan tahun 2000-an.[35]

Investigasi Amerika Serikat

GlaxoSmithKline diselidiki oleh FDA dan Kongres AS terkait Avandia.

Senator Demokrat Max Baucus dan Senator Republik Chuck Grassley mengajukan laporan yang mendesak GSK untuk menarik Avandia pada tahun 2008 karena efek sampingnya. Laporan tersebut mencatat bahwa obat tersebut menyebabkan 500 serangan jantung yang sebenarnya dapat dihindari setiap bulan, dan pejabat Glaxo berusaha mengintimidasi dokter yang mengkritik obat tersebut. Laporan tersebut juga menyatakan bahwa GSK terus menjual dan mempromosikan obat tersebut meskipun mengetahui peningkatan risiko serangan jantung dan strok.[54]

Komite Keuangan Senat, dalam sebuah investigasi panel, mengungkapkan surel dari pejabat perusahaan GSK yang menunjukkan bahwa perusahaan tersebut meremehkan temuan ilmiah tentang risiko keamanan sejak tahun 2000. Komite tersebut juga menuduh bahwa perusahaan tersebut memulai "kampanye ghostwriting", di mana GSK mencari perusahaan luar untuk menulis artikel positif tentang Avandia untuk dikirimkan ke jurnal medis.[55] GSK membela diri dengan menyajikan data bahwa hasil pengujiannya sendiri menunjukkan Avandia aman, meskipun laporan staf FDA menunjukkan kesimpulan tersebut cacat.[56]

Pada tanggal 14 Juli 2010, setelah dua hari musyawarah yang ekstensif, panel FDA yang menyelidiki Avandia mencapai suara yang beragam. Dua belas anggota panel memilih untuk menarik obat tersebut dari pasaran, 17 anggota merekomendasikan untuk tetap menggunakannya tetapi dengan label peringatan yang telah direvisi, dan tiga anggota memilih untuk tetap memasarkannya dengan label peringatan yang berlaku saat ini.[57][58] Namun, panel tersebut menuai kontroversi; pada tanggal 20 Juli 2010, salah satu panelis diketahui sebagai pembicara bayaran untuk GlaxoSmithKline, yang menimbulkan pertanyaan tentang adanya konflik kepentingan. Anggota panel ini adalah salah satu dari tiga anggota yang memilih untuk tetap memasarkan Avandia tanpa label peringatan tambahan.[59][60]

Pada tahun 2011, FDA memutuskan untuk merevisi informasi peresepan dan panduan pengobatan untuk semua obat yang mengandung rosilitazon. Label AS untuk rosiglitazon (Avandia, oleh GlaxoSmithKline) dan semua obat yang mengandung rosiglitazon (Avandamet dan Avandaryl) sekarang menyertakan informasi keamanan dan batasan tambahan.[61][62] Label yang direvisi membatasi penggunaan untuk pasien yang sudah mengonsumsi obat yang mengandung rosiglitazon atau untuk pasien baru yang tidak dapat mencapai kontrol glikemik yang memadai dengan obat diabetes lainnya dan untuk mereka yang setelah berkonsultasi dengan penyedia layanan kesehatan mereka, telah memutuskan untuk tidak mengonsumsi pioglitazon atau obat lain yang mengandung pioglitazon karena alasan medis.[63]

Pada bulan Juni 2013, Komite Penasihat FDA meninjau semua data yang tersedia, termasuk uji coba RECORD yang diadili ulang, tidak menemukan bukti peningkatan risiko kardiovaskular dengan Avandia, dan memilih untuk menghapus pembatasan pemasaran Avandia di Amerika Serikat. Pada bulan November 2013, FDA AS menghapus pembatasan pemasaran ini pada produk tersebut.[64] Di bawah instruksi FDA, pembuat Avandia yakni GlaxoSmithKline, telah mendanai Duke Clinical Research Institute untuk menganalisis ulang data mentah dari penelitian tersebut. Pada panel tahun 2010, tiga panelis memilih bahwa peringatan yang ada sudah cukup baik; dua kembali pada tahun 2013. Tujuh memilih untuk membuat peringatan tersebut lebih memberatkan, dan lima dari mereka kembali. Namun dari 10 orang yang memilih untuk membatasi penggunaan Avandia, hanya empat yang kembali. Dan dari 12 orang yang memilih pada tahun 2010 untuk menarik Avandia dari pasar, hanya tiga yang kembali.[65]

Investigasi Eropa

Pada tahun 2000, sebuah studi untuk mengatasi kekhawatiran terkait keamanan kardiovaskular diminta oleh EMA, dan produsen setuju untuk melakukan studi morbiditas/mortalitas kardiovaskular jangka panjang pasca-pemasaran pada pasien yang menerima rosiglitazon dalam kombinasi dengan sulfonilurea atau metformin: yakni studi RECORD. Hasil yang dipublikasikan pada tahun 2009 menunjukkan non-inferioritas terkait kejadian kardiovaskular dan kematian kardiovaskular ketika pengobatan dengan rosiglitazon dibandingkan dengan metformin atau sulfonilurea. Untuk infark miokard, terdapat peningkatan risiko yang tidak signifikan secara statistik. Dalam penilaian mereka, regulator Eropa mengakui kelemahan studi tersebut, seperti tingkat kejadian kardiovaskular yang rendah secara tak terduga dan desain label terbuka, yang dapat menyebabkan bias pelaporan. Mereka menemukan bahwa hasilnya tidak meyakinkan.[17] Badan Obat-obatan Eropa (EMA) merekomendasikan pada 23 September 2010 agar Avandia dihentikan peredarannya dari pasar Eropa.[10][11]

Menurut penyelidikan oleh British Medical Journal pada September 2010, Komisi Obat-obatan untuk Manusia di Britania Raya merekomendasikan kepada Badan Pengatur Obat-obatan dan Produk Kesehatan (MHRA) pada Juli 2010 untuk menarik penjualan Avandia karena "risikonya lebih besar daripada manfaatnya". Selain itu, penyelidikan tersebut mengungkapkan bahwa pada tahun 2000, anggota panel Eropa yang bertugas meninjau Avandia sebelum disetujui memiliki kekhawatiran tentang risiko jangka panjang obat tersebut.[66][67]

Selandia Baru

Rosiglitazon ditarik dari peredaran di Selandia Baru pada April 2011 karena Medsafe menyimpulkan bahwa risiko kardiovaskular obat ini bagi pasien diabetes melitus tipe 2 lebih besar daripada manfaatnya.[68]

Afrika Selatan

Sebuah pemberitahuan yang dikeluarkan oleh Dewan Pengawas Obat Afrika Selatan pada tanggal 5 Juli 2011 menyatakan bahwa mereka telah memutuskan pada tanggal 3 Juli 2011 untuk menarik semua obat yang mengandung rosiglitazon dari pasar Afrika Selatan karena risiko keamanan. Dewan tersebut juga melarang semua resep baru Avandia.[69]

Kontroversi dan tanggapan

Setelah laporan pada tahun 2007 bahwa Avandia dapat meningkatkan risiko serangan jantung secara signifikan, obat ini menjadi kontroversial. Sebuah artikel tahun 2010 di Time menggunakan kasus Avandia sebagai bukti sistem regulasi FDA yang rusak yang "dapat terbukti kriminal sekaligus fatal". Artikel tersebut merinci kegagalan pengungkapan, menambahkan, "Laporan Kongres mengungkapkan bahwa GSK menyimpan bukti awal risiko jantung dari obatnya, dan bahwa FDA mengetahui bahayanya beberapa bulan sebelum menginformasikannya kepada publik." Laporan tersebut menyatakan, "FDA sedang menyelidiki apakah GSK melanggar hukum dengan tidak memberi tahu badan tersebut secara lengkap tentang risiko jantung Avandia", menurut wakil komisaris FDA, Dr. Joshua Sharfstein. GSK mengancam akademisi yang melaporkan hasil penelitian yang merugikan, dan menerima beberapa surat peringatan dari FDA karena pemasaran yang menipu dan kegagalan melaporkan data klinis.[70] Produsen obat tersebut yakni GlaxoSmithKline, telah menghadapi reaksi keras terhadap perusahaan tersebut atas kontroversi obat ini.[71] Penjualan obat ini turun secara signifikan setelah berita tersebut pertama kali tersiar pada tahun 2007; turun dari $2,5 miliar pada tahun 2006 menjadi kurang dari $408 juta pada tahun 2009 di AS.[72]

Menanggapi peningkatan risiko serangan jantung, pemerintah India memerintahkan GSK untuk menangguhkan studi penelitiannya yang disebut "TIDE" pada tahun 2010.[73][74] FDA juga menghentikan studi TIDE di Amerika Serikat.[75]

Tiga kelompok dokter yakni Endocrine Society, American Diabetes Association, dan American Association of Clinical Endocrinologists, mendesak pasien untuk terus mengonsumsi obat ini karena akan jauh lebih buruk jika menghentikan semua pengobatan, meskipun ada risiko terkait, tetapi pasien dapat berkonsultasi dengan dokter mereka dan mulai beralih ke obat lain jika mereka atau dokternya merasa khawatir.[76][77][78] American Heart Association mengatakan dalam sebuah pernyataan pada bulan Juni 2010: "...laporan tersebut layak mendapat pertimbangan serius, dan pasien diabetes yang berusia 65 tahun atau lebih dan sedang dirawat dengan rosiglitazon harus mendiskusikan temuan tersebut dengan dokter yang meresepkannya....". "Bagi pasien diabetes, konsekuensi paling serius adalah penyakit jantung dan strok, dan risiko menderita penyakit tersebut meningkat secara signifikan ketika diabetes hadir. Seperti dalam kebanyakan situasi, pasien tidak boleh mengubah atau menghentikan pengobatan tanpa berkonsultasi dengan penyedia layanan kesehatan mereka."[79][80]

Penelitian

Rosiglitazon dianggap dapat bermanfaat bagi pasien penyakit Alzheimer yang tidak mengekspresikan alel ApoE4,[81] tetapi uji coba fase III yang dirancang untuk menguji hal ini menunjukkan bahwa rosiglitazon tidak efektif pada semua pasien, termasuk pasien ApoE4-negatif.[82]

Rosiglitazon juga dapat mengobati kolitis ulseratif ringan hingga sedang, karena sifat antiinflamasinya sebagai ligan PPAR.[83]

Rosiglitazon telah diteliti sebagai agen yang dapat mempercepat redistribusi lemak tubuh ke bentuk yang lebih feminin pada transpuan yang memiliki sedikit redistribusi lemak dari terapi penggantian hormon, karena efek tiazolidindion pada metabolisme lemak tubuh.[84]

Sintesis

Sintesis rosiglitazon:[85][86] U.S. Patent 5.646.169

Referensi

  1. ^ a b Nissen SE, Wolski K (June 2007). "Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes". The New England Journal of Medicine. 356 (24): 2457–2471. doi:10.1056/NEJMoa072761. PMID 17517853. S2CID 46431986.
  2. ^ US 5002953, Hindley RM, "Novel compounds", diterbitkan tanggal 1991-03-26, diberikan kepada Beecham Group plc 
  3. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). John Wiley & Sons. hlm. 450. ISBN 9783527607495.
  4. ^ a b c d Chen X, Yang L, Zhai SD (December 2012). "Risk of cardiovascular disease and all-cause mortality among diabetic patients prescribed rosiglitazone or pioglitazone: a meta-analysis of retrospective cohort studies". Chinese Medical Journal. 125 (23): 4301–4306. PMID 23217404.
  5. ^ "Glaxo Withheld Avandia Study, Ex-Regulator Said to Testify". Bloomberg.
  6. ^ Harris G (February 19, 2010). "Controversial Diabetes Drug Harms Heart, U.S. Concludes". New York Times.
  7. ^ "Most Popular E-mail Newsletter". USA Today. 2011-05-24. Diarsipkan dari asli tanggal 2018-07-20. Diakses tanggal 2011-05-19.
  8. ^ "Glaxo's Avandia Cleared From Sales Restrictions by FDA". Bloomberg.
  9. ^ U.S. Food and Drug Administration (November 25, 2013). "FDA requires removal of certain restrictions on the diabetes drug Avandia". Diarsipkan dari asli tanggal November 26, 2013.
  10. ^ a b c d "European Medicines Agency recommends suspension of Avandia, Avandamet and Avaglim". News and Events. European Medicines Agency. 2018-09-17. Diarsipkan dari asli tanggal 2015-09-24. Diakses tanggal 2010-10-31.
  11. ^ a b c "Call to 'suspend' diabetes drug". BBC News. 2010-09-23.
  12. ^ "Drugs banned in India". Central Drugs Standard Control Organization, Dte.GHS, Ministry of Health and Family Welfare, Government of India. Diarsipkan dari asli tanggal 2015-02-21. Diakses tanggal 2013-09-17.
  13. ^ "Diabetes drug withdrawn". Stuff.co.nz. NZPA. 17 February 2011. Diarsipkan dari asli tanggal 13 October 2013. Diakses tanggal 5 November 2011.
  14. ^ a b c Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Clar C, Ebrahim SH (July 2007). "Rosiglitazone for type 2 diabetes mellitus". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007 (3): CD006063. doi:10.1002/14651858.CD006063.pub2. PMC 7389529. PMID 17636824.
  15. ^ Selvin E, Bolen S, Yeh HC, Wiley C, Wilson LM, Marinopoulos SS, et al. (October 2008). "Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review". Archives of Internal Medicine. 168 (19): 2070–2080. doi:10.1001/archinte.168.19.2070. PMC 2765722. PMID 18955635.
  16. ^ Ajjan RA, Grant PJ (July 2008). "The cardiovascular safety of rosiglitazone". Expert Opinion on Drug Safety. 7 (4): 367–376. doi:10.1517/14740338.7.4.367. PMID 18613801. S2CID 73109231.
  17. ^ a b c d Blind E, Dunder K, de Graeff PA, Abadie E (February 2011). "Rosiglitazone: a European regulatory perspective". Diabetologia. 54 (2): 213–218. doi:10.1007/s00125-010-1992-5. PMID 21153629. S2CID 33360502.
  18. ^ a b Mannucci E, Monami M, Di Bari M, Lamanna C, Gori F, Gensini GF, Marchionni N (August 2010). "Cardiac safety profile of rosiglitazone: a comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials". International Journal of Cardiology. 143 (2): 135–140. doi:10.1016/j.ijcard.2009.01.064. PMID 19328563.
  19. ^ Wallach JD, Wang K, Zhang AD, Cheng D, Grossetta Nardini HK, Lin H, et al. (February 2020). "Updating insights into rosiglitazone and cardiovascular risk through shared data: individual patient and summary level meta-analyses". BMJ. 368: l7078. doi:10.1136/bmj.l7078. PMC 7190063. PMID 32024657.
  20. ^ a b c Loke YK, Kwok CS, Singh S (March 2011). "Comparative cardiovascular effects of thiazolidinediones: systematic review and meta-analysis of observational studies". BMJ. 342: d1309. doi:10.1136/bmj.d1309. PMC 3230110. PMID 21415101.
  21. ^ Nissen S. "Rosiglitazone a critical overview. Presentation to FDA Advisory Committee" (PDF). Food and Drug Administration. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal August 20, 2011. Diakses tanggal 30 March 2014.
  22. ^ "Medical Officer's Review of New Drug Application 21-071: Rosiglitazone (Avandia)" (PDF). April 19, 1999. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal May 17, 2014. Diakses tanggal May 26, 2014.
  23. ^ Nissen SE (December 2013). "Rosiglitazone: a case of regulatory hubris". BMJ. 347: f7428. doi:10.1136/bmj.f7428. PMID 24335808. S2CID 42125428.
  24. ^ "Safety of Rosiglitazone Maleate (Avandia)". Food and Drug Administration. Diarsipkan dari asli tanggal July 9, 2009.
  25. ^ a b Singh S, Loke YK, Furberg CD (September 2007). "Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis". JAMA. 298 (10): 1189–1195. doi:10.1001/jama.298.10.1189. PMID 17848653. S2CID 41755937.
  26. ^ Diamond GA, Bax L, Kaul S (October 2007). "Uncertain effects of rosiglitazone on the risk for myocardial infarction and cardiovascular death". Annals of Internal Medicine. 147 (8): 578–581. doi:10.7326/0003-4819-147-8-200710160-00182. PMID 17679700.
  27. ^ "Dockets". Food and Drug Administration. Diarsipkan dari asli tanggal September 14, 2007.
  28. ^ "Staff report on GlaxoSmithKline and the diabetes drug Avandia". Committee on Finance. United States Senate. January 2010.
  29. ^ Graham (30 July 2007). "Assessment of the cardiovascular risks and health benefits of rosiglitazone". Office of Surveillance and Epidemiology. U.S. Food and Drug Administration. Diarsipkan dari asli tanggal October 10, 2008.
  30. ^ "FDA Adds Boxed Warning for Heart-related Risks to Anti-Diabetes Drug Avandia. Agency says drug to remain on market, while safety assessment continues". U.S. Food and Drug Administration. 14 November 2007. Diarsipkan dari asli tanggal June 18, 2009.
  31. ^ a b Graham DJ, Ouellet-Hellstrom R, MaCurdy TE, Ali F, Sholley C, Worrall C, Kelman JA (July 2010). "Risk of acute myocardial infarction, stroke, heart failure, and death in elderly Medicare patients treated with rosiglitazone or pioglitazone". JAMA. 304 (4): 411–418. doi:10.1001/jama.2010.920. PMID 20584880.
  32. ^ Nissen SE, Wolski K (July 2010). "Rosiglitazone revisited: an updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality". Archives of Internal Medicine. 170 (14): 1191–1201. doi:10.1001/archinternmed.2010.207. PMID 20656674.
  33. ^ a b c d e Jonas D, Van Scoyoc E, Gerrald K, Wines R, Amick H, Triplette M, Runge T (2011). "Drug Class Review: Newer Diabetes Medications, TZDs, and Combinations Final Original Report Drug Class Reviews". Portland (OR): Oregon Health & Science University. PMID 21595121. Diarsipkan dari asli tanggal January 16, 2013. Diakses tanggal 1 April 2014.
  34. ^ Hughes S (27 March 2011). "More damning data on rosiglitazone". theheart.org. Diakses tanggal 6 April 2011.
  35. ^ a b Thomas K, Schmidt MS (July 2, 2012). "Glaxo Agrees to Pay $3 Billion in Fraud Settlement". The New York Times.
  36. ^ Cobitz, Alexander R (February 2007). "Clinical Trial Observation of an Increased Incidence of Fractures in Female Patients Who Received Long-Term Treatment with Avandia (rosiglitazone maleate) Tablets for Type 2 Diabetes Mellitus" (PDF). Food and Drug Administration. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal February 25, 2007. (49.9 KiB). GlaxoSmithKline. Retrieved on 10 April 2007.
  37. ^ Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, et al. (December 2006). "Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy". The New England Journal of Medicine. 355 (23): 2427–2443. doi:10.1056/NEJMoa066224. PMID 17145742. S2CID 30076668.
  38. ^ Loke YK, Singh S, Furberg CD (January 2009). "Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis". CMAJ. 180 (1): 32–39. doi:10.1503/cmaj.080486. PMC 2612065. PMID 19073651.
  39. ^ Kendall C, Wooltorton E (February 2006). "Rosiglitazone (Avandia) and macular edema". CMAJ. 174 (5): 623. doi:10.1503/cmaj.060074. PMC 1389823. PMID 16467508.
  40. ^ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 1399-1400.
  41. ^ "rosiglitazone". DailyMed The National Library of Medicine.
  42. ^ Yki-Järvinen H (September 2004). "Thiazolidinediones". The New England Journal of Medicine. 351 (11): 1106–1118. doi:10.1056/NEJMra041001. PMID 15356308.
  43. ^ Mohanty P, Aljada A, Ghanim H, Hofmeyer D, Tripathy D, Syed T, et al. (June 2004). "Evidence for a potent antiinflammatory effect of rosiglitazone". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 89 (6): 2728–2735. doi:10.1210/jc.2003-032103. PMID 15181049.
  44. ^ "FDA toughens Avandia warnings". Medical Marketing and Media. 2007-11-14.
  45. ^ Rubin R (2007-07-26). "FDA panels to weigh Avandia heart risks". USA Today. Diakses tanggal 2010-05-22.
  46. ^ "Glaxo Fourth-Quarter Profit Fell 10% on Avandia Sales (Update6)". Bloomberg. 2008-02-07.
  47. ^ Ranii D (2010-02-23). "Avandia fallout could hit Triangle". News & Observer. Diarsipkan dari asli tanggal 2011-03-04. Diakses tanggal 2010-03-05.
  48. ^ Ranii D (2010-03-05). "Avandia could cost GSK billions". News & Observer. Diarsipkan dari asli tanggal 2012-10-02. Diakses tanggal 2010-03-05.
  49. ^ "California county sues Glaxo over diabetes drug". Boston Globe. 2010-03-01. Diarsipkan dari asli tanggal May 5, 2015. Diakses tanggal 2013-02-25.
  50. ^ Feeley J, Kelley T (2010-05-11). "Glaxo Said to Pay About $60 Million in First Avandia Heart-Risk Settlement". Bloomberg.
  51. ^ Feeley J, Kelley T (2010-07-13). "Glaxo Said to Pay $460 Million to Settle Avandia Damage Suits". Bloomberg. Diarsipkan dari asli tanggal 2012-07-13.
  52. ^ Dawber A (2010-07-14). "GSK 'settles Avandia claims' on first day of safety hearing". The Independent. London.
  53. ^ "GSK settles bulk of Avandia suits for $460M". FiercePharma. 14 July 2010.
  54. ^ "Interactive: Timeline: The story of Avandia | Need to Know". PBS. 16 July 2010. Diarsipkan dari asli tanggal 6 December 2020. Diakses tanggal 11 September 2017.
  55. ^ "Avandia's Fate May be Sealed Today".
  56. ^ "Avandia Safety Questioned Again".
  57. ^ "12 panel members recommend Avandia withdrawal". FiercePharma. 14 July 2010.
  58. ^ "What is the meaning of the Avandia vote?". FiercePharma. 14 July 2010.
  59. ^ Mundy A (2010-07-20). "Panelist Who Backed Avandia Gets Fees From Glaxo". The Wall Street Journal.
  60. ^ Gallagher J (2010-07-20). "Report: Avandia panelist paid by GSK".
  61. ^ Ross JS, Jackevicius C, Krumholz HM, Ridgeway J, Montori VM, Alexander GC, et al. (January 2012). "State Medicaid programs did not make use of prior authorization to promote safer prescribing after rosiglitazone warning". Health Affairs. 31 (1): 188–198. doi:10.1377/hlthaff.2011.1068. PMC 3319744. PMID 22232110.
  62. ^ O'Riordan M. "New rosiglitazone label includes restrictions on use". theheart.org. Diakses tanggal 1 April 2011.
  63. ^ "GSK revises US Avandia label to include new restrictions on use". GlaxoSmithKline. Diarsipkan dari asli tanggal 17 February 2011. Diakses tanggal 1 April 2011.
  64. ^ "Rosiglitazone-containing Diabetes Medicines: Drug Safety Communication – Removal of Some Prescribing and Dispensing Restrictions". U.S. Food and Drug Administration. Diarsipkan dari asli tanggal November 29, 2013.
  65. ^ Herper M (2013-06-06). "Avandia Vote Ends An Era Of Drug Safety Scandals". Forbes. Diakses tanggal 31 March 2014.
  66. ^ Douglas J (2010-09-06). "U.K. Medical Journal Questions Avandia License". The Wall Street Journal.
  67. ^ "U.K. watchdogs vote for Avandia withdrawal". FiercePharma. 7 September 2010.
  68. ^ "Diabetes drug to be withdrawn over heart risk fears". New Zealand Herald. Feb 17, 2011.
  69. ^ "Withdrawal of rosiglitazone-containing medicines from SA market". Medicines Control Council. Department of Health, Republic of South Africa. Diarsipkan dari asli tanggal 5 November 2011. Diakses tanggal 25 November 2012.
  70. ^ "After Avandia: Does the FDA Have a Drug Problem?". Time. Aug 12, 2010. Diarsipkan dari asli tanggal August 15, 2010.
  71. ^ "Will Avandia Be Yanked Off the Market?". US News.
  72. ^ "Exclusive: Takeda launches Actos DTC campaign today". Medical Marketing and Media. 2010-07-15.
  73. ^ Silverman E (2010-07-20). "An Undisclosed Conflict On The FDA Avandia Panel?". Pharmalot. Diarsipkan dari asli tanggal 2010-07-23.
  74. ^ "Avandia Drug Trials Shut Down In India". CBS Detroit. 2010-07-14.
  75. ^ "FDA Orders Glaxo to Stop an Avandia Trial". foodconsumer.org. Diarsipkan dari asli tanggal 2014-11-09.
  76. ^ "Don't dump Avandia, diabetes groups urge patients". Reuters. 2010-07-15.
  77. ^ Maugh II TH (2010-07-15). "Patients taking Avandia should keep on doing so, doctor groups say". The Los Angeles Times.
  78. ^ Katz N (2010-07-16). "Avandia News: What You Need to Know". CBS News.
  79. ^ "Booster Shots". The Los Angeles Times. 2010-06-29.
  80. ^ "American Heart Association Comment: Advisory Committee Recommends that U.S. Food and Drug Administration Keep Rosiglitazone (Avandia) on the Market, Continue Clinical Trial of Safety and Efficacy". Health News. redOrbit.[pranala nonaktif permanen]
  81. ^ Risner ME, Saunders AM, Altman JF, Ormandy GC, Craft S, Foley IM, et al. (2006). "Efficacy of rosiglitazone in a genetically defined population with mild-to-moderate Alzheimer's disease". The Pharmacogenomics Journal. 6 (4): 246–254. doi:10.1038/sj.tpj.6500369. PMID 16446752.
  82. ^ Gold M, Alderton C, Zvartau-Hind M, Egginton S, Saunders AM, Irizarry M, et al. (2010). "Rosiglitazone monotherapy in mild-to-moderate Alzheimer's disease: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study". Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 30 (2): 131–146. doi:10.1159/000318845. PMC 3214882. PMID 20733306.
  83. ^ Lewis JD (May 2008). "Will 2008 mark the start of a new clinical trial era in gastroenterology?". Gastroenterology. 134 (5): 1289. doi:10.1053/j.gastro.2008.03.030. PMID 18471502.
  84. ^ Malik I, Barrett J, Seal L (March 2009). "Thiazolindinediones are useful in achieving female type fat distribution in male to female transsexuals". Endocrine Abstracts (dalam bahasa Inggris). 19. ISSN 1470-3947.
  85. ^ Cantello BC, Cawthorne MA, Haigh D, Hindley RM, Smith SA, Thurlby PL (May 1994). "The synthesis of BRL 49653-a novel and potent antihyperglycaemic agent". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 4 (10): 1181–1184. doi:10.1016/S0960-894X(01)80325-5.
  86. ^ Johnson DS, Li JJ (ed.). "The Synthesis of Rosiglitazone". The Art of Drug Synthesis. hlm. 121–122.

Pranala luar
Index: pl ar de en es fr it arz nl ja pt ceb sv uk vi war zh ru af ast az bg zh-min-nan bn be ca cs cy da et el eo eu fa gl ko hi hr id he ka la lv lt hu mk ms min no nn ce uz kk ro simple sk sl sr sh fi ta tt th tg azb tr ur zh-yue hy my ace als am an hyw ban bjn map-bms ba be-tarask bcl bpy bar bs br cv nv eml hif fo fy ga gd gu hak ha hsb io ig ilo ia ie os is jv kn ht ku ckb ky mrj lb lij li lmo mai mg ml zh-classical mr xmf mzn cdo mn nap new ne frr oc mhr or as pa pnb ps pms nds crh qu sa sah sco sq scn si sd szl su sw tl shn te bug vec vo wa wuu yi yo diq bat-smg zu lad kbd ang smn ab roa-rup frp arc gn av ay bh bi bo bxr cbk-zam co za dag ary se pdc dv dsb myv ext fur gv gag inh ki glk gan guw xal haw rw kbp pam csb kw km kv koi kg gom ks gcr lo lbe ltg lez nia ln jbo lg mt mi tw mwl mdf mnw nqo fj nah na nds-nl nrm nov om pi pag pap pfl pcd krc kaa ksh rm rue sm sat sc trv stq nso sn cu so srn kab roa-tara tet tpi to chr tum tk tyv udm ug vep fiu-vro vls wo xh zea ty ak bm ch ny ee ff got iu ik kl mad cr pih ami pwn pnt dz rmy rn sg st tn ss ti din chy ts kcg ve
Prefix: a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Portal di Ensiklopedia Dunia

Portal : Agama
Agama
Portal : Bahasa
Bahasa
Portal : Biografi
Biografi
Portal : Budaya
Budaya
Portal : Ekonomi
Ekonomi
Portal : Elektronika
Elektronika
Portal : Film
Film
Portal : Filsafat
Filsafat
Portal : Geografi
Geografi
Portal : Indonesia
Indonesia
Portal : Ilmu
Ilmu
Portal : Lingkungan
Lingkungan
Portal : Masyarakat
Masyarakat
Portal : Matematika
Matematika
Portal : Militer
Militer
Portal : Mitologi
Mitologi
Portal : Musik
Musik
Portal : Olahraga
Olahraga
Portal : Pendidikan
Pendidikan
Portal : Politik
Politik
Portal : Sastra
Sastra
Portal : Sejarah
Sejarah
Portal : Seni
Seni
Portal : Teknologi
Teknologi
Kembali kehalaman sebelumnya