Seftriakson

Nama sistematis (IUPAC)
Asam (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)->2-(metoksiimino)asetil]amino}-3-{[(2-metil-5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il)tio]metil}-8-okso-5-tia-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-ena-2-karboksilat
Data klinis
Nama dagang	Broadced, Ceftrimet, Cefxone, Infibiotic, Rixone, Terfacef, Tricefin, Zeftrix, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
Kat. kehamilan	B1(AU) B(US)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU)
Rute	Intravena, intramuskular
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	n/a
Metabolisme	Dapat diabaikan
Waktu paruh	5,8–8,7 jam
Ekskresi	33–67% (ginjal), 35–45% (empedu)
Pengenal
Nomor CAS	73384-59-5 Y
Kode ATC	J01DD04
PubChem	CID 5479530
Ligan IUPHAR	5326
DrugBank	DB01212
ChemSpider	4586394 Y
UNII	75J73V1629 Y
KEGG	D07659 Y
ChEBI	CHEBI:29007 Y
ChEMBL	CHEMBL161 Y
Data kimia
Rumus	C18H18N8O7S3
Massa mol.	554.58 g/mol
SMILES	eMolecules & PubChem
InChI InChI=1S/C18H18N8O7S3/c1-25-18(22-12(28)13(29)23-25)36-4-6-3-34-15-9(14(30)26(15)10(6)16(31)32)21-11(27)8(24-33-2)7-5-35-17(19)20-7/h5,9,15H,3-4H2,1-2H3,(H2,19,20)(H,21,27)(H,23,29)(H,31,32)/b24-8-/t9-,15-/m1/s1 Y Key:VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N Y

Seftriakson adalah antibiotik sefalosporin generasi ketiga yang digunakan untuk mengobati sejumlah infeksi bakteri yang meliputi infeksi telinga tengah, endokarditis, meningitis, pneumonia, infeksi tulang dan sendi, infeksi intra-abdomen, infeksi kulit, infeksi saluran kemih, gonore, dan penyakit radang panggul. Seftriakson juga terkadang digunakan sebelum pembedahan dan setelah luka gigitan untuk mencegah infeksi. Seftriakson dapat diberikan melalui suntikan ke pembuluh darah vena atau otot.^[1]

Efek samping yang umum terjadi meliputi nyeri di tempat suntikan dan reaksi alergi. Efek samping lain yang mungkin terjadi meliputi diare yang berhubungan dengan C. difficile, anemia hemolitik, penyakit kandung empedu, dan sawan. Seftriakson tidak direkomendasikan bagi mereka yang pernah mengalami anafilaksis terhadap penisilin, tetapi dapat digunakan bagi mereka yang pernah mengalami reaksi yang lebih ringan. Bentuk intravena tidak boleh diberikan bersama kalsium intravena.^[1] Ada bukti sementara bahwa seftriakson relatif aman selama kehamilan dan menyusui.^[2] Seftriakson adalah sefalosporin generasi ketiga yang bekerja dengan mencegah bakteri membentuk dinding sel.^[1]

Seftriakson dipatenkan pada tahun 1978 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1982.^[3] Seftriakson tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.^[4] Seftriakson tersedia sebagai obat generik.^[1]

Seftriakson dan antibiotik sefalosporin generasi ketiga lainnya digunakan untuk mengobati organisme yang cenderung resistan terhadap banyak antibiotik lainnya. Karena resistensi yang muncul, seftriakson tidak boleh digunakan untuk mengobati infeksi Enterobacter.^[5] Sebelum menggunakan seftriakson, penting untuk menentukan kerentanan bakteri.^[6] Jika sepsis dipertimbangkan, terapi empiris dapat dimulai sebelum pengujian kerentanan.^[5]

Penggunaan medisnya meliputi:^[6]

• infeksi saluran napas bawah
• otitis media bakteri akut
• infeksi kulit dan struktur kulit
• infeksi saluran kemih
• gonore tanpa komplikasi
• penyakit radang panggul
• sepsis bakteri
• infeksi intra-abdomen
• meningitis
• profilaksis bedah
• penyakit Lyme^[1]

Seftriakson juga merupakan obat pilihan untuk pengobatan meningitis bakteri yang disebabkan oleh Pneumococcus, Meningococcus, Haemophilus influenzae, dan "batang gram-negatif enterik yang rentan, tetapi bukan Listeria monocytogenes."^[7]

Dalam kombinasi dengan doksisiklin atau azitromisin, seftriakson dulunya direkomendasikan oleh Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit Amerika Serikat (CDC) untuk pengobatan gonore tanpa komplikasi. Karena meningkatnya risiko berkembangnya galur yang resistan terhadap azitromisin dan tingginya efikasi dosis tinggi seftriakson, panduan telah diperbarui menjadi terapi mono-antibiotik dengan dosis seftriakson yang lebih tinggi.^[8]

Seperti sefalosporin generasi ketiga lainnya, seftriakson aktif terhadap Citrobacter spp., Serratia marcescens, dan galur Haemophilus dan Neisseria yang memproduksi beta-laktamase. Namun, tidak seperti seftazidim dan sefoperazon, seftriakson tidak memiliki aktivitas yang berguna terhadap Pseudomonas aeruginosa. Seftriakson umumnya tidak aktif terhadap spesies Enterobacter, dan penggunaannya harus dihindari dalam pengobatan infeksi Enterobacter, bahkan jika isolat tersebut tampak rentan, karena munculnya resistensi. Beberapa organisme, seperti Citrobacter, Providencia, dan Serratia, memiliki kemampuan untuk menjadi resistan melalui pengembangan sefalosporinase (enzim yang menghidrolisis sefalosporin dan membuatnya tidak aktif).^[5] Meskipun tidak digunakan sebagai terapi lini pertama terhadap Staphylococcus aureus, seftriakson tetap aktif terhadap isolat S. aureus yang rentan terhadap metisilin dan digunakan di klinik untuk infeksi yang disebabkan oleh bakteri ini. Dalam kasus ini dosisnya harus digandakan (misalnya 2 g intravena setiap 12 jam).^[9]

Seftriakson tersedia untuk pemberian melalui rute intramuskular atau intravena.^[6] Seftriakson disimpan sebagai bubuk kering dalam vial, dan dilarutkan kembali (dilarutkan) segera sebelum digunakan. Larutan digunakan segera setelah persiapan, namun larutan yang dilarutkan kembali mempertahankan stabilitas fisik dan kimianya selama 24 jam pada suhu 25°C (atau selama 3 hari jika disimpan antara suhu 2 dan 8°C). Larutan berwarna kuning pucat,^[10] tetapi perubahan warna menjadi kuning keemasan atau kemerahan menunjukkan hidrolisis ikatan amida pada cincin β-laktam, sehingga memengaruhi aktivitas antimikroba antibiotik.^[11] Pengencer yang mengandung kalsium tidak digunakan untuk mengencerkan kembali seftriakson, dan tidak boleh diberikan dalam jalur intravena yang mengandung larutan lain yang mengandung kalsium, karena endapan seftriakson-kalsium dapat terbentuk.^[6][12] Risiko presipitasi ini sangat tinggi pada bayi baru lahir (hingga usia 28 hari), terutama jika mereka prematur atau memiliki gangguan pengikatan bilirubin.^[13][14]

Seftriakson termasuk kategori kehamilan B ^{[butuh klarifikasi]}.^[6][2] Obat ini tidak ditemukan menyebabkan cacat lahir pada penelitian hewan, tetapi tidak ada penelitian yang terkontrol dengan baik yang dilakukan pada wanita hamil.^[6]

Konsentrasi rendah seftriakson dikeluarkan dalam ASI yang "tidak diharapkan menyebabkan efek buruk pada bayi yang disusui."^{[15][Verifikasi gagal]} Produsen merekomendasikan agar berhati-hati saat memberikan seftriakson kepada wanita yang menyusui.^[6]

Bayi dengan hiperbilirubinemia dikontraindikasikan untuk penggunaan seftriakson. Obat ini dapat bersaing dengan bilirubin dan menggantikannya dari ikatan dengan albumin, sehingga meningkatkan risiko ensefalopati bilirubin.^[6]

Menurut sisipan kemasan, penelitian klinis tidak menunjukkan perbedaan dalam efikasi dan keamanan seftriakson pada geriatri dibandingkan dengan pasien yang lebih muda tetapi "sensitivitas yang lebih besar pada beberapa individu yang lebih tua tidak dapat dikesampingkan."^[6]

Meskipun secara umum ditoleransi dengan baik, efek samping yang paling umum terkait dengan seftriakson adalah perubahan jumlah sel darah putih, reaksi lokal di tempat pemberian, ruam, dan diare.^[16]

Insiden efek samping lebih dari 1%:

• Eosinofilia (6%)
• Trombositosis (5,1%)
• Peningkatan enzim hati (3,1–3,3%)
• Diare (2,7%)
• Leukopenia (2,1%)
• Peningkatan BUN (1,2%)
• Reaksi lokal: nyeri, nyeri tekan, *iritasi (1%)
• Ruam (1,7%)^[16]

Beberapa efek samping yang jarang dilaporkan (insiden < 1%) meliputi flebitis, gatal, demam, menggigil, mual, muntah, peningkatan bilirubin, peningkatan kreatinina, sakit kepala, dan pusing.^[16]

Seftriakson dapat mengendap dalam empedu, menyebabkan lumpur empedu, pseudolitiasis empedu, dan batu empedu, terutama pada anak-anak. Hipoprotrombinemia dan perdarahan merupakan efek samping yang spesifik. Kejadian hemolisis telah dilaporkan.^[17][18][19] Seftriakson juga dilaporkan menyebabkan gagal ginjal pada anak-anak.^[20] Seperti antibiotik lainnya, penggunaan seftriakson dapat menyebabkan diare terkait Clostridioides difficile mulai dari diare ringan hingga kolitis yang fatal.^[16] Dalam hal ini telah dilaporkan bahwa peralihan dari seftriakson ke sefotaksim akan memiliki dampak yang lebih rendah pada tingkat infeksi C. difficile, karena sefotaksim hampir seluruhnya diekskresikan oleh ginjal ^[21] sementara seftriakson memiliki ekskresi empedu sebesar 45%^[22]

Seftriakson tidak boleh digunakan pada mereka yang alergi terhadap seftriakson atau komponen apa pun dalam formulasi. Meskipun terdapat reaktivitas silang yang dapat diabaikan antara penisilin dan sefalosporin generasi ketiga,^[7][23] kehati-hatian tetap harus digunakan saat menggunakan seftriakson pada pasien yang sensitif terhadap penisilin. Kehati-hatian harus digunakan pada orang yang sebelumnya memiliki alergi penisilin berat..^[16] Obat ini tidak boleh digunakan pada neonatus hiperbilirubinemia, terutama yang lahir prematur karena seftriakson dilaporkan menggantikan bilirubin dari tempat pengikatan albumin, yang berpotensi menyebabkan ensefalopati bilirubin. Penggunaan bersamaan dengan larutan/produk yang mengandung kalsium intravena pada neonatus (≤28 hari) merupakan kontraindikasi^[24] bahkan jika diberikan melalui jalur infus yang berbeda karena kasus fatal yang jarang terjadi dari presipitasi kalsium-seftriakson di paru-paru dan ginjal neonatus.^[16][25]

Seftriakson adalah antibiotik generasi ketiga dari keluarga antibiotik sefalosporin.^[5] Obat ini termasuk dalam keluarga antibiotik β-laktam. Seftriakson secara selektif dan ireversibel menghambat sintesis dinding sel bakteri dengan mengikat transpeptidase, yang juga disebut transamidase, yang merupakan protein pengikat penisilin (PBP) yang mengkatalisis ikatan silang polimer peptidoglikan yang membentuk dinding sel bakteri.^[26] Dinding sel peptidoglikan terdiri dari unit pentapeptida yang melekat pada tulang punggung polisakarida dengan unit N-asetilglukosamin dan asam N-asetilmuramat yang bergantian.^[27][28] PBP bekerja pada bagian terminal D-alanil-D-alanin pada unit pentapeptida dan mengkatalisis pembentukan ikatan peptida antara D-alanin kedua dari belakang dan unit glisin pada untai peptidoglikan yang berdekatan, melepaskan unit terminal D-alanin dalam proses tersebut.^[26][28] Struktur seftriakson meniru bagian D-alanil-D-alanina, dan PBP menyerang cincin beta-laktam di seftriakson seolah-olah itu adalah substrat D-alanil-D-alanina normalnya. Aktivitas ikatan silang peptidoglikan dari PBP adalah mekanisme konstruksi dan perbaikan yang biasanya membantu menjaga integritas dinding sel bakteri, sehingga penghambatan PBP menyebabkan kerusakan dan penghancuran dinding sel dan akhirnya lisis sel.^[26]

Seftriakson dapat diberikan secara intravena dan intramuskular, dan obat ini diabsorpsi secara menyeluruh.^[6][29] Obat ini tidak tersedia secara oral.^[30][31]

Seftriakson menembus jaringan dan cairan tubuh dengan baik, termasuk cairan serebrospinal untuk mengobati infeksi sistem saraf pusat.^[6][32] Seftriakson terikat secara reversibel pada protein plasma manusia dan pengikatan seftriakson menurun dengan meningkatnya konsentrasi dari nilai 95% pada konsentrasi plasma kurang dari 25 mcg/mL menjadi 85% pada konsentrasi plasma 300 mcg/mL. Pada rentang dosis 0,15 hingga 3 g pada subjek dewasa yang sehat, volume distribusi yang tampak berkisar antara 5,8 hingga 13,5 L.^[6]

33–67% seftriakson diekskresikan melalui ginjal sebagai obat yang tidak berubah, tetapi tidak diperlukan penyesuaian dosis pada gangguan ginjal dengan dosis hingga 2 gram per hari.^[6] Sisanya^[33] diekskresikan dalam empedu sebagai obat yang tidak berubah^[34] yang akhirnya diekskresikan dalam feses sebagai senyawa tidak aktif dari metabolisme flora hati dan usus.^[6][35][36]

Waktu paruh eliminasi rata-rata pada orang dewasa yang sehat adalah 5,8–8,7 (rata-rata 6,5) jam,^[37] dengan beberapa tinjauan memperkirakan waktu paruh hingga 10 jam.^[38] Pada orang dengan gangguan ginjal, waktu paruh eliminasi rata-rata meningkat menjadi 11,4–15,7 jam.^[6]

Seftriakson tersedia secara komersial sebagai bubuk kristal berwarna putih hingga jingga kekuningan untuk rekonstitusi. Larutan injeksi seftriakson yang direkonstitusi berwarna kuning muda hingga kuning keemasan tergantung pada berapa lama larutan tersebut direkonstitusi, konsentrasi seftriakson dalam larutan, dan pengencer yang digunakan.^[6] Untuk mengurangi nyeri akibat suntikan intramuskular, seftriakson dapat direkonstitusi dengan lidokain.^[39]

Konfigurasi sinkron dari gugus metoksi oksima memberikan resistensi terhadap enzim laktamase beta yang diproduksi oleh banyak bakteri gram-negatif. Stabilitas konfigurasi ini menghasilkan peningkatan aktivitas seftriakson terhadap bakteri gram-negatif yang resistan. Sebagai pengganti gugus asetil sefotaksim yang mudah dihidrolisis, seftriakson memiliki gugus tiotriazindion yang stabil secara metabolik.^[26]

Seftriakson juga telah diteliti khasiatnya dalam mencegah kambuhnya kecanduan kokain.^[40]

Seftriakson tampaknya meningkatkan ekspresi dan aktivitas pompa transporter-2 asam amino eksitatori di sistem saraf pusat, sehingga berpotensi mengurangi toksisitas glutamatergik.^[41][42]

Seftriakson telah terbukti memiliki sifat neuroprotektif dalam sejumlah gangguan neurologis, termasuk atrofi otot tulang belakang^[43] dan sklerosis lateral amiotrofik (ALS).^[44] Meskipun hasil sebelumnya negatif pada tahun 1990-an, uji klinis besar dilakukan pada tahun 2006 untuk menguji seftriakson pada pasien ALS, tetapi dihentikan lebih awal setelah menjadi jelas bahwa hasilnya tidak akan memenuhi kriteria yang telah ditentukan sebelumnya untuk khasiat.^[45]