Metilfenidat

Metilfenidat

Nama sistematis (IUPAC)
Metil fenil(piperidin-2-il)asetat
Data klinis
Nama dagang	Prohiper, Ritalin, Concerta, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a682188
Data lisensi	US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan	D(AU)
Status hukum	Dikontrol (S8) (AU) Schedule III (CA) ? (UK) Schedule II (US)
Kemungkinan ketergantungan	Tinggi[1]
Rute	Insuflasi, intravena, oral, rektal, sublingual, transdermal[1]
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	Insufflasi: sekitar 70% Oral: Sekitar 30% (kisaran: 11–52%)
Ikatan protein	10–33%
Metabolisme	Hati (80%) sebagian besar dimediasi CES1A1
Waktu paruh	2–3 jam[2]
Ekskresi	Urine (90%)
Pengenal
Nomor CAS	20748-11-2 Y
Kode ATC	N06BA04
PubChem	CID 4158
Ligan IUPHAR	7236
DrugBank	DB00422
ChemSpider	4015 Y
UNII	207ZZ9QZ49 Y
KEGG	D04999 Y
ChEBI	CHEBI:6887 Y
ChEMBL	CHEMBL796 Y
Sinonim	MPH[3]
Data kimia
Rumus	C14H19NO2
InChI InChI=1S/C14H19NO2/c1-17-14(16)13(11-7-3-2-4-8-11)12-9-5-6-10-15-12/h2-4,7-8,12-13,15H,5-6,9-10H2,1H3 Y Key:DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Y
Data fisik
Titik lebur	74 °C (165 °F) [4]
Titik didih	136 °C (277 °F) [4]

Metilfenidat, yang dijual dengan merek dagang Ritalin, Concerta dan sebagainya, merupakan terapi stimulan sistem saraf pusat (SSP) yang digunakan untuk mengobati gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas (attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) dan, yang lebih jarang, narkolepsi. Obat ini merupakan terapi lini pertama untuk mengobati ADHD (misalnya di Britania Raya^[5]). Obat ini dapat dikonsumsi melalui mulut atau diaplikasikan ke kulit, dan formulasi yang berbeda memiliki durasi efek yang bervariasi, yang umumnya berkisar dari 2–4 jam.^[1]

Reaksi samping yang umum dari metilfenidat meliputi: takikardia, palpitasi, sakit kepala, insomnia, cemas, hiperhidrosis, penurunan berat badan, penurunan nafsu makan, mulut kering, mual, dan nyeri abdomen.^[6] Gejala putus obat dapat meliputi: menggigil, depresi, kantuk, disforia, lelah, sakit kepala, mudah marah, letargi, mimpi buruk, gelisah, pikiran bunuh diri, dan lemas.^[1]

Metilfenidat dipercaya bekerja dengan cara memblokir reuptake dopamin dan norepinefrin oleh sel saraf.^[7][8] Obat ini merupakan stimulan sistem saraf pusat (SSP) golongan fenetilamin dan piperidin.

Istilah metilfenidat merupakan lakuran dari nama kimia, Metil-2-fenil-2-(piperidin-2-il) asetat.

Metilfenidat paling sering digunakan untuk mengobati ADHD dan narkolepsi.^[9]

Metilfenidat digunakan untuk mengobati gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas.^[10] Tambahan terapi modifikasi perilaku dapat memberikan manfaat tambahan pada hasil terapi.^[11][12] Dosisnya dapat bervariasi dan dititrasi untuk menghasilkan efek, dengan beberapa tatalaksana yang merekomendasikan terapi awal dengan dosis rendah.^[13] Metilfenidate kerja cepat digunakan setiap hari bersama dengan bentuk kerja panjang untuk mencapai kontrol gejala sepanjang hari.^[14][15] Penggunaan metilfenidat tidak disetujui untuk anak di bawah enam tahun.^[16][17]

Pada anak di atas 6 tahun dan remaja, manfaat jangka pendek dan efektivitas biaya dari metilfenidat sudah mapan.^[18][19] Sejumlah tinjauan telah mengakui keamanan dan efektivitas obat ini untuk individu dengan ADHD selama beberapa tahun.^[20][21][22]

Sekitar 70% dari pasien yang menggunakan metilfenidat mengalami perbaikan pada gejala ADHD.^[23] Anak dengan ADHD yang menggunakan terapi stimulan umumnya memiliki hubungan yang lebih baik dengan teman sebaya dan anggota keluarga, lebih berprestasi di sekolah, kurang terdistraksi dan impulsif, serta memiliki rentang perhatian yang lebih panjang.^[20] Terdapat bukti yang menyimpulkan bahwa anak yang didiagnosis dengan ADHD yang tidak menerima terapi akan meningkatkan risiko Gangguan penggunaan zat saat dewasa.^[24][25]

Besarnya perbaikan yang tepat pada gejala ADHD dan kualitas hidup yang dihasilkan oleh terapi metilfenidat masih tidak jelas hingga Maret 2023^[update].^[26] Metilfenidat tidak masuk dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia karena temuan oleh Organisasi Kesehatan Dunia mengindikasikan bahwa bukti manfaat versus kerugian menjadi tidak jelas dalam terapi ADHD.^[27] Sebuah tinjauan sistematis tahun 2021 tidak menemukan bukti yang jelas terkait penggunaan metilfenidat kerja cepat untuk dewasa.^[28]

Karena diagnosis ADHD meningkat di seluruh dunia, metilfenidat dapat disalahgunakan sebagai "obat studi" oleh sebagian populasi, yang dapat membahayakan.^[29] Hal ini juga berlaku pada orang yang mungkin mengalami masalah berbeda dan dimisdiagnosis dengan ADHD.^[29] Orang-orang dalam kategori ini kemudian dapat mengalami efek samping negatif dari obat yang memperburuk kondisi mereka.^[29]

Narkolepsi, suatu gangguan tidur kronis yang ditandai dengan rasa kantuk yang luar biasa pada siang hari dan tidur yang tidak dapat dikontrol, diobati terutama dengan stimulan. Metilfenidat dianggap efektif dalam meningkatkan wakefulness, kewaspadaan, dan kinerja.^[30] Metilfenidat memperbaiki pengukuran sifat tidur pada tes terstandar, seperti Multiple Sleep Latency Test (MSLT), tetapi kinerjanya tidak meningkat ke tingkatan yang sebanding dengan orang sehat.^[31]

Metilfenidat juga dapat diresepkan untuk penggunaan di luar label pada kasus resisten obat dari gangguan bipolar dan gangguan depresi mayor.^[32] Obat ini juga dapat memperbaiki depresi pada beberapa kelompok termasuk pasien stroke, kanker, dan HIV-positif.^[33] Terdapat bukti lemah yang mendukung efektivitas metilfenidat untuk depresi,^[34] termasuk memberikan manfaat tambahan pada kombinasi dengan antidepresan.^[35] Pada individu dengan kanker stadium terminal, metilfenidat datap digunakan untuk menetralkan sifat tidur yang diinduksi opioid, untuk meningkatkan efek analgesik dari opioid, untuk mengobati depresi, dan untuk meningkatkan fungsi kognitif.^[35] Suatu tinjauan sistematik dan meta-analisis tahun 2021 menemukan bahwa semua studi pada depresi geriatri melaporkan hasil positif pada penggunaan metilfenidat; tinjauan tersebut merekomendasikan penggunaan jangka pendek dengan kombinasi bersama citalopram.^[36] Suatu tinjauan tahun 2018 menemukan bukti kualitas rendah yang mendukung penggunaannya untuk mengobati apati seperti pada penyakit Alzheimer di samping manfaat kecil untuk kinerja kognisi dan kognitif.^[37]

Efikasi metilfenidat sebagai peningkat performa atletik, peningkat kognitif, afrodisiak, dan euforian didukung oleh penelitian.^{[38][39][40][41][42][43][44][45][46]} Namun, cara penggunaan metilfenidat untuk tujuan ini (dosis tinggi, rute pemberian alternatif, selama kurang tidur, dsb.) dapat mengakibatkan efek samping parah yang tidak diinginkan.^[47][48][46] Suatu tinjauan tahun 2015 menyimpulkan bahwa dosis terapeutik amfetamin dan metilfenidat menghasilkan perbaikan sederhana dalam kognisi, yang termasuk memori kerja, memori episodik, dan kontrol inhibisi, pada orang dewasa sehat yang normal;^{[49][a][50][b]} efek peningkatan kognisi diketahui akan terjadi melalui aktivasi indirek dari reseptor dopamin D₁ dan adrenoseptor α₂ di korteks prefrontal.^[49] Metilfenidat dan stimulan ADHD lainnya juga meningkatkan saliensi dan meningkatkan gairah.^[51][52] Stimulan seperti amfetamin dan metilfenidat dapat meningkatkan kinerja pada tugas yang sulit dan membosankan.,^{[51][c][52][53]} dan digunakan oleh beberapa pelajar sebagai suatu studi dan bantuan ujian.^[29][54] Berdasarkan studi tentang penggunaan stimulan terlarang yang dilaporkan sendiri, penggunaan untuk meningkatkan kinerja daripada digunakan sebagai obat rekreasional, merupakan alasan primer bagi pelajar untuk mengonsumsi stimulan.^[55]

Dosis metilfenidat yang berlebihan yang di atas kisaran terapeutik, dapat berbaur dengan memori kerja dan kontrol kognitif.^[51][52] Seperti amfetamin dan bupropion, metilfenidat meningkatkan stamina dan daya tahan pada manusia secara primer melalui inhibisi reuptake dopamin di sistem saraf pusat.^[56] Serupa dengan kehilangan peningkatan kognitif saat menggunakan jumlah yang banyak, dosis metilfenidat yang tinggi dapat memicu efek samping yang merusak performa atletik, seperti rabdomiolisis dan hipertermia.^[57] Meskipun literatur menyimpulkan bahwa obat tersebut mungkin meningkatkan kognisi, sebagian besar pengarang setuju bahwa menggunakan obat tersebut sebagai suatu bantuan studi saat diagnosis ADHD tidak ada sebenarnya tidak meningkatkan IPK.^[29] Selain itu, telah disimpulkan bahwa pelajar yang menggunakan obat ini untuk belajar mungkin mengobati diri sendiri untuk masalah lebih dalam yang mendasari.^[29]

Metilfenidat dikontraindikasikan bagi individu yang menggunakan penghambat oksidase monoamina (misalnya fenelzin, dan tranilsipromin), atau individu dengan agitasi, gerenyet, glaukoma, defek jantung atau hipersensitivitas terhadap bahan yang terkandung di dalam obat metilfenidat.^[57]

Perempuan yang sedang hamil disarankan hanya menggunakan obat ini jika manfaatnya melebihi risiko potensial.^[58] Tidak cukup studi tentang manusia yang telah dilakukan untuk secara meyakinkan menunjukkan efek dari metilfenidat pada perkembangan janin.^[59] Pada 2018, suatu tinjauan menyimpulkan bahwa obat ini tidak bersifat teratogenik pada mencit dan kelinci, dan bahwa obat ini "bukan merupakan teratogen utama pada manusia".^[60]

Efek samping yang paling sering terjadi terkait penggunaan metilfenidat (dalam formulasi standar dan kerja panjang) adalah hilang nafsu makan, mulut kering, cemas/tegang, mual, dan insomnia.^[61] Efek samping gastrointestinal dapat meliputi Nyeri perut dan penurunan berat badan. Efek samping sistem saraf dapat meliputi akatisia (agitasi/gelisah), iritabilitas, diskinesia (tic), distonia oromandibula,^[62] letargi (mengantuk/lelah), dan pusing. Efek samping jantung dapat meliputi palpitasi, perubahan tekanan darah, dan denyut jantung (biasanya ringan), serta takikardia (denyut jatung cepat).^[63] Efek samping oftalmologi dapat meliputi penglihatan kabur yang disebabkan oleh dilatasi pupil dan mata kering, dengan laporan tentang diplopia dan midriasis yang lebih jarang.^[64][65]

Perokok dengan ADHD yang mengonsumsi metilfenidat dapat meningkatkan ketergantungannya terhadap nikotin, dan merokok lebih sering daripada sebelum mengonsumsi metilfenidat, dengan keinginan nikotin yang meningkat dan peningkatan rata-rata 1,3 rokok per hari.^[66]

Terdapat beberapa bukti pengurangan tinggi badan yang ringan dengan terapi yang memanjang pada anak-anak.^[67] Hal ini diperkirakan pada 1 sentimeter (0,4 in) atau kurang per tahun selama tiga tahun pertama dengan total penurunan 3 sentimeter (1,2 in) selama 10 tahun.^[68][69]

Hipersensitivitas (termasuk ruam kulit, urtikaria, dan demam) kadang dilaporkan saat menggunakan metilfenidat secara transdermal. Tampalan Daytrana memiliki tingkat reaksi kulit yang jauh lebih tinggi daripada metilfenidat oral.^[70]

Methylphenidate dapat memperburuk psikosis pada orang yang psikotik, dan pada kasus yang sangat jarang obat ini berkaitan dengan munculnya gejala psikotik baru.^[71] Obat ini harus dikonsumsi dengan peringatan ekstrem pada orang dengan gangguan bipolar karena induksi potensial dari mania atau hipomania.^[72] Terdapat laporan yang sangat jarang mengenai pemikiran bunuh diri, tetapi beberapa pengarang mengklaim bahwa bukti tersebut tidak mendukung hubungannya.^[67] Logorea kadang dilaporkan dan halusinasi visual sangat jarang dilaporkan.^[64] Priapisme merupakan efek samping yang sangat jarang yang dapat berpotensi serius.^[73]

Studi yang ditugaskan Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat pada 2011 menyimpulkan bahwa pada anak-anak, dewasa muda, dan dewasa, tidak ada hubungan antara efek samping kardiovaskular yang serius (henti jantung, serangan jantung, dan strok) dengan penggunaan metilfenidat atau stimulan ADHD lainnya secara medis.^[74]

Karena beberapa efek samping mungkin hanya terjadi selama penggunaan metilfenidat secara kronis, pengawasan terus-menerus terhadap efek samping direkomendasikan.^[75]

Suatu tinjauan Cochrane tahun 2018 menyimpulkan bahwa metilfenidat mungkin berkaitan dengan efek samping serius seperti masalah jantung, psikosis, dan kematian. Kepastian bukti ini dinyatakan sebagai sangat rendah.^[76]

Tinjauan yang sama menemukan bukti tentatif bahwa obat ini dapat menyebabkan efek samping serius dan non-serius pada anak.^[76][d]

Gejala dari overdosis akut yang moderat dari metilfenidat utamanya berasal dari stimulasi sistem saraf pusat yang berlebih; gejala-gejala tersebut meliputi: muntah, mual, agitasi, tremor, hiperrefleksia, otot berkedut, euforia, bingung, halusinasi, delirium, hipertermia, berkeringat, flushing, sakit kepala, takikardia, palpitasi jantung, aritmia jantung, hipertensi, midriasis, dan membran mukosa yang kering.^[77][78] Overdosis yang parah dapat menyebabkan gejala seperti hiperpireksia, toksidroma simpatomimetik, konvulsi, paranoid, stereotipi (gangguan gerakan repetitif), kerusakan otot yang cepat, koma, dan kolapsnya peredaran darah.^{[77][78][79][e]} Overdosis metilfenidat jarang bersifat fatal jika dilakukan dengan perawatan yang sesuai.^[79] Setelah injeksi tablet metilfenidat ke suatu arteri, reaksi toksik yang parah meliputi pembentukan abses dan nekrosis telah dilaporkan.^[80]

Terapi overdosis metilfenidat secara tipikal meliputi pemberian benzodiazepin, dengan antipsikotik, agonis α-adrenoseptor, dan propofol yang bertindak sebagai terapi lini kedua.^[79]

Metilfenidat merupakan stimulan dengan liabilitas adiksi dan liabilitas ketergantungan yang serupa dengan amfetamin. Obat ini memiliki liabilitas moderat di antara obat-obat adiktif;^[81][82] oleh karena itu, adiksi dan ketergantungan psikologis mungkin terjadi ketika metilfenidat dikonsumsi pada dosis tinggi sebagai obat rekreasional.^[82] Bila dikonsumsi melebihi rentang dosis medis, stimulant berkaitan dengan perkembangan psikosis stimulan.^[83]

Metilfenidat memiliki potensi untuk menimbulkan euforia karena efek farmakodinamiknya (misalnya inhibisi reuptake dopamin) dalam sistem penghargaan di dalam otak. Pada dosis terapeutik, stimulan ADHD tidak cukup mengaktivasi sistem penghargaan; akibatnya, bila dikonsumsi sesuai dosis yang umumnya diresepkan untuk terapi ADHD, penggunaan metilfenidat kekurangan kapasitasnya untuk menyebabkan adiksi.^[82]

Metilfenidat dapat menghambat metabolisme antikoagulan vitamin K, antikonvulsan tertentu, dan sebagian antidepresan (antidepresan trisiklik, dan penghambat penyerapan kembali serotonin selektif). Pemberian obat penyerta mungkin mewajibkan penyesuaian dosis, yang kemungkinan dibantu dengan memonitor konsentrasi obat di dalam plasma.^[84] Terdapat beberapa laporan kasus metilfenidat yang meliputi sindrom serotonin dengan pemberian antidepresan penyerta.^{[85][86][87][88]}

Bila metilfenidat dicerna bersama etanol, suatu metabolit yang disebut etilfenidat terbentuk via transesterfikasi hati,^[89][90] tidak seperti pembentukan kokaetilen di hati from kokain dan etanol. Berkurangnya potensi etilfenidat dan pembentukannya yang kecil berarti bahwa obat ini tidak berkontribusi terhadap profil farmakologis pada dosis terapeutik dan bahkan pada kasus overdosis konsentrasi etilfenidat tetap tidak signifikan.^[91][90]

Konsumsi alkohol (etanol) juga meningkatkan kadar plasma darah dari d-metilfenidat hingga 40%.^[92]

Toksisitas hati dari metilfenidat sangat jarang terjadi, tetapi sedikit bukti menyimpulkan bahwa konsumsi agonis β-adrenergik bersama metilfenidat dapat meningkatkan risiko toksisitas hati.^[93]

Profil pengikatan^[94][95][96]

Pengangkut neurotransmitter	Ukuran (satuan)	dl-MPH	d-MPH	l-MPH
DAT	Ki (nM)	121	161	2250
	IC50 (nM)	20	23	1600
NET	Ki (nM)	788	206	>10000
	IC50 (nM)	51	39	980
SERT	Ki (nM)	>10000	>10000	>6700
	IC50 (nM)	—	>10000	>10000
GPCR	Ukuran (satuan)	dl-MPH	d-MPH	l-MPH
5-HT1A	Ki (nM)	5000	3400	>10000
	IC50 (nM)	10000	6800	>10000
5-HT2B	Ki (nM)	>10000	4700	>10000
	IC50 (nM)	>10000	4900	>10000

Metilfenidat utamanya bertindak sebagai inhibitor reuptake norepinefrin–dopamin (norepinephrine–dopamine reuptake inhibitor, NDRI). Obat ini merupakan turunan dari benzilpiperidine dan fenetilamin yang juga berbagi bagian dari struktur dasarnya dengan katekolamin.

Metilfenidat merupakan suatu psikostimulan dan meningkatkan aktivitas sistem saraf pusat melalui inhibisi pada reuptake neurotransmitter norepinefrin dan dopamin. Seperti yang disarankan oleh model ADHD, obat ini berkaitan dengan kerusakan fungsional di sebagian dari sistem neurotransmiter pada otak, terutama yang melibatkan dopamin di jalur mesokorteks dan mesolimbus dan norepinefrin di korteks prefrontal dan lokus koeruleus.^[97] Psikostimulan seperti metilfenidat dan amfetamin dapat efektif dalam mengobati ADHD karena meningkatkan aktivitas neurotransmiter pada sistem ini. Bila reuptake dari neurotransmiter tersebut terhambat, konsentrasi dan efeknya di dalam sinapsis masing-masing meningkat dan bertahan lebih lama. Oleh karena itu, metilfenidat disebut sebagai inhibitor reuptake norepinefrin–dopamin.^[91] Dengan meningkatkan efek norepinefrin dan dopamin, metilfenidat meningkatkan aktivitas sistem saraf pusat dan memproduksi efek seperti meningkatkan kewaspadaan, melawan kelelahan, dan meningkatkan perhatian.^{[98] [97]}

Metilfenidat paling aktif saat memodulasi kadar dopamin (DA) dan kurang aktif terhadap norepinefrin (NE).^[99] Metilfenidat mengikat dan memblok pengangkut dopamin (dopamine transporter, DAT) dan pengangkut norepinefrin (norepinephrine transporter, NET).^[100] Terdapat variabilitas antara blokade DAT, dan dopamin ekstraselular, menyebabkan hipotesis bahwa metilfenidat menguatkan aktivitas dopamin basal, mengakibatkan tiadanya respons pada orang dengan aktivitas DA basal.^[101] Metilfenidat memperoleh rata-rata meningkat 3–4 kali pada dopamin dan norepinefrin di striatum dan korteks prefrontal.^[3] Studi tentang pencitraan resonansi magnetik (magnetic resonance imaging, MRI) menyimpulkan bahwa terapi jangka panjang dengan stimulan ADHD (secara spesifik, amfetamin dan metilfenidat) menurunkan abnormalitas pada struktur dan fungsi otak yang ditemukan pada subjek dengan ADHD.^{[102][103][104][f]}

Baik amfetamin dan metilfenidat merupakan obat dopaminergik secara predominan, meski mekanisme aksinya berbeda. Metilfenidat berperan sebagai inhibitor reuptake norepinefrin–dopamin, sedangkan amfetamin merupakan agen pelepas dan inhibitor reuptake dopamin dan norepinefrin. Mekanisme aksi metilfenidat dalam pelepasan dopamin dan norepinefrin pada dasarnya berbeda dari sebagian besar phenethylamine derivatives lainnya, karena metilfenidat diperkirakan meningkatkan laju pengaktifan sel saraf,^{[105][106][107][108]} sementara amfetamin mengurangi laju pengaktifan, tetapi menyebabkan pelepasan monoamina dengan membalikkan aliran monoamina melalui pengangkut monoamina via beragam set mekanisme, termasuk aktivasi TAAR1 dan modulasi fungsi VMAT2, di antara mekanisme lainnya.^{[109][110][g][111][h]} Perbedaan mekanisme aksi antara metilfenidat dan amfetamin mengakibatkan metilfenidat menginhibisi efek amfetamin pada pengangkut monoamina bila kedua obat tersebut dikonsumsi.^{[109][butuh sumber yang lebih baik]}

Metilfenidat memiliki afinitas pengikatan pengangkut dopamin dan pengangkut norepinefrin, dengan enantiomer dekstrometilfenidat menunjukkan afinitas yang menonjol terhadap pengangkut norepinefrin. Enansiomer dekstrorotatori dan levorotatori menunjukkan afinitas reseptor untuk subtipe serotonergik 5HT_1A dan 5HT_2B, meskipun ikatan langsung dengan pengangkut serotonin tidak diamati.^[96] Penelitian selanjutnya mengkonfirmasi pengikatan d-treo-metilfenidat (dexmetilfenidat) pada reseptor 5HT_1A, namun tidak ditemukan aktivitas signifikan pada reseptor 5HT_2B.^[112]

Terdapat beberapa penemuan paradoksal yang menentang gagasan bahwa metilfenidat bertindak sebagai antagonis diam dari DAT (inhibitor DAT).^[113] Okupansi 80% dari DAT diperlukan untuk efek euforia metilfenidat, tetapi pemberian kembali methylphenidate di luar tingkat okupansi DAT diketahui menghasilkan efek euforia yang sama kuatnya. (meski okupansi DATtidak berubah dengan pemberian berulang).^[113] Sebaliknya, inhibitor DAT lain seperti bupropion belum diketahui menunjukkan efek ini.^[114] Pengamatan ini telah mendorong hipotesis bahwa metilfenidat dapat bertindak sebagai "agonis invers DAT" atau "pengubah alosterik negatif DAT" dengan membalikkan arah penghabisan dopamin oleh DAT pada dosis yang lebih tinggi..^[115]

Metilfenidat dapat memproteksi sel saraf dari efek neurotoksik penyakit Parkinson dan penyalahgunaan metamfetamina.^[116] Mekanisme neuroproteksi yang dihipotesiskan adalah melalui inhibisi interaksi metamfetamina-DAT, dan melalui pengurangan dopamin sitosol, yang menyebabkan penurunan produksi spesi oksigen reaktif terkait dopamin.^[116]

Enansiomer dekstrorotatori secara signifikan lebih kuat dibandingkan enansiomer levorotatori, dan oleh karena itu beberapa obat hanya mengandung deksmetilfenidat.^[99] Dosis harian maksimal metilfenidat yang diteliti sekitar 144 mg/hari.^[117]

Metilfenidat yang dikonsumsi secara oral memiliki bioavailabilitas 11–52% dengan durasi aksi puncak sekitar 2–4 jam untuk pelepasan cepat (misalnya Ritalin), 3–8 jam untuk pelepasan berkelanjutan (misalnya Ritalin SR), dan 8–12 jam untuk pelepasan panjang (misalnya Concerta). Waktu paruh metilfenidat adalah 2–3 jam, bergantung pada individunya. Waktu plasma puncak tercapai sekitar 2 jam.^[2] Metilfenidat memiliki pengikatan protein plasma yang rendah pada 10-33% dan volume distribusi 2,65L/kg.^[118]

Dekstrometilfenidat jauh lebih tersedia secara hayati daripada levometilfenidat bila dikonsumsi secara oral, dan terutama bertanggung jawab atas psikoaktivitas rasemat metilfenidat.^[2]

Bertentangan dengan ekspektasi, mengonsumsi metilfenidat bersama makanan mempercepat absorpsi.^[119] Effects dari makanan tinggi lemak pada C_max yang diamati berbeda di antara beberapa formulasi rilis memanjang, dengan kombinasi formulasi IR/ER dan OROS menunjukkan penurunan kadar C_max^[120] sedangkan formulasi pelepasan panjang cair menunjukkan peningkatan kadar C_max bila dikonsumsi bersama makanan tinggi lemak.^[121]

Metilfenidat dimetabolisme menjadi asam ritalinat oleh enzim CES1A1 di hati. Dekstrometilfenidat dimetabolisme secara selektif pada laju yang lebih lambat dibandingkan levometilfenidat.^[122] 97% dari obat yang dimetabolisme diekskresi dalam bentuk urine, dan antara 1 dan 3% diekskresi dalam bentuk feses. Jumlah yang sedikit, kurang dari 1%, dari obat ini diekskresi dalam bentuk urine dalam bentuk yang tidak berubah.^[118]

Terlepas dari klaim yang dibuat oleh beberapa legenda urban, ini bukanlah turunan atau analog kokain; kokain merupakan anestesi lokal dan penghambat saluran ligan dengan aksi SNDRI, sedangkan metilfenidat merupakan NDRI dengan 2–3 kali lipat selektivitas untuk pengangkut dopamin (dopamine transporter, DAT) ketimbang pengangkut norepinefrin (norepinephrine transporter, NET). Kokain juga lebih manjur di pengangkut serotonin (serotonin transporter, SERT) ketimbang posisi NDRI.^[123][124]

Empat isomer metilfenidat dimungkinkan, karena molekul tersebut memiliki dua pusat stereogen. Sepasang isomer treo dan sepasang eritro berbeda, yang utamanya d-treo-metilfenidat menunjukkan efek farmakologis yang diinginkan.^[99][125] Diastereomer eritro merupakan amina pressor, sebuah properti yang tidak dimiliki bersama dengan diastereomer treo. Ketika obat ini pertama kali diperkenalkan, obat ini dijual sebagai campuran diastereomer eritro:treo dengan perbandingan 4:1, namun kemudian diformulasi ulang agar hanya mengandung diastereomer treo. "TMP" merujuk pada produk treo yang tidak mengandung diastereomer eritro, yaitu (±)-threo-metilfenidat. Karena isomer treo tersebut lebih disukai secara energetik, mudah untuk untuk menghilangkan isomer eritro yang tidak diinginkan melalui epimerisasi. Obat yang hanya berisi metilfenidat dekstrorotatori kadang disebut sebagai d-TMP, meski nama ini jarang digunakan dan obat ini lebih umum dikenal sebagai dexmetilfenidat, d-MPH, atau d-treo-metilfenidate. Suatu tinjauan pada sintesis dari (2R,2'R)-(+)-treo-metilfenidat hidroklorida yang murni secara enansiomer telah dipublikasikan.^[126]

Konsentrasi metilfenidat atau asam ritalinat, metabolit utamanya, dapat diukur dalam plasma, serum, atau darah lengkap untuk memantau kepatuhan pasien yang menerima obat secara terapeutik, untuk mengonfirmasi diagnosis pada suspek korban keracunan, atau untuk membantu investigasi forensik dalam kasus overdosis yang fatal.^[127]

Metilfenidat pertama kali disintesis pada 1944 dan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada 1955.^{[128][129][130]} Obat ini disintesis oleh kimiawan Leandro Panizzon dan dijual oleh perusahaan CIBA asal Swiss (kini bernama Novartis).^[128] Beliau menamakan obat ini berdasarkan istrinya yang bernama Margarita, nama panggilan Rita, yang menggunakan Ritalin untuk mengompensasi tekanan darah rendah.^[131] Metilfenidat tidak dilaporkan sebagai stimulan hingga tahun 1954.^[132][133] Obet ini diperkenalkan untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada 1957.^[134] Mulanya, obat ini dipasarkan sebagai campuran dari dua rasemat, yakni 80% (±)-eritro dan 20% (±)-treo, di bawah merek dagang Centedrin.^[132] Penelitian rasemat selanjutnya menunjukkan bahwa aktivitas stimulan sentral dikaitkan dengan rasemat treo dan berfokus pada pemisahan dan interkonversi isomer eritro ke dalam isomer treo yang lebih aktif.^{[132][135][136][137]} Isomer eritro dieliminasi dan sekarang formulasi modern dari metilfenidat hanya berisi isomer treo pada campuran 50:50 dari d- dan l-isomer.^[132]

Metilfenidat pertama kali digunakan untuk menyembuhkan koma yang disebabkan barbiturat, narkolepsi, dan depresi.^[138] Obat ini kemudian digunakan untuk mengobati defisit memori pada lansia.^[139] Bermula pada dekade 1960-an, obat ini digunakan untuk mengobati anak dengan ADHD berdasarkan karya ilmiah sebelumnya yang dimulai dengan penelitian oleh psikiater Amerika yang bernama Charles Bradley^[140] pada penggunaan obat psikostimulan, seperti Benzedrine, dengan kemudian disebut "anak-anak yang tidak dapat menyesuaikan diri".^[141] Produksi dan peresepan metilfenidat meningkat secara signifikan pada dekade 1990-an, terutama di Amerika Serikat, sehingga diagnosis ADHD menjadi lebih mudah dipahami dan lebih diterima secara umum di dalam komunitas kedokteran dan kesehatan mental.^[142]

Pada tahun 2000, Alza Corporation menerima persetujuan dari US FDA untuk memasarkan Concerta, bentuk pelepasan panjang dari metilfenidat.^{[143][144][145]}

Diperkirakan bahwa jumlah dosis metilfenidat digunakan secara global pada tahun 2013 meningkat 66% dibandingkan tahun 2012.^[146] Pada tahun 2020, obat ini merupakan terapi farmakologi yang paling serign diresepkan ke-41 di Amerika Serikat, dengan lebih dari 15 juta resep.^[147][148] Obat ini tersedia sebagai pengobatan generik.^[1]

Metilfenidat dijual di sebagian besar negara di dunia.^[149]:8–9 Nama-nama merek dagang metilfenidat meliputi Ritalin (untuk menghormati Rita, istri dari penemu molekul), Rilatine (di Belgia untuk menghindari konflik nama komersial dengan perusahaan farmasi RIT), Concerta,^[143] Medikinet, Adaphen, Addwize, Inspiral, Methmild, Artige, Attenta, Cognil, Equasym, Foquest,^[150] Methylin, Penid, Phenida, Prohiper, dan Tradea.^[149]:8–9

Enantiomer dekstrorotatori dari metilfenidat, yang dikenal sebagai deksmetilfenidat, dijual sebagai obat generik dan di bawah merek dagang Focalin dan Attenade dalam bentuk baik pelepasan pendek dan pelepasan panjang. Terdapat beberapa bukti bahwa deksmetilfenidat memiliki bioavailabilitas yang lebih baik dan durasi aksi yang lebih panjang daripada metilfenidat.^[151]

Metilfenidat mulanya tersedia sebagai formulasi campuran rasemat pelepasan pendek di bawah Novartis dengan nama merek Ritalin, meskipun berbagai obat generik tersedia, sebagian di bawah nama merek lainnya. Nama merek generik meliputi Ritalina, Rilatine, Attenta, Medikinet, Metadate, Methylin, Penid, Tranquilyn, dan Rubifen.^{[butuh rujukan]}

Produk metilfenidat rilis panjang meliputi:

Nama merek	Nama generik[152][153][154][155]	Durasi	Bentuk dosis
Aptensio XR (US); Biphentin (CA)	Saat ini tidak tersedia	12 jam[156][157]	Kapsul XR
Concerta (US/CA); Concerta XL (UK)	methylphenidate ER (US/CA);[i] methylphenidate ER‑C (CA)[ii]	12 jam[158]	Tablet OROS
Quillivant XR (US)	Saat ini tidak tersedia	12 jam[158]	suspensi oral
Daytrana (US)	film methylphenidate, pelepasan panjang;transdermal (US)[iii]	11 jam[159]	tempelan transdermal
Metadate CD (US); Equasym XL (UK)	methylphenidate ER (US)[iv]	8–10 jam[158]	kapsul CD/XR
QuilliChew ER (US)	Saat ini tidak tersedia	8 jam[160]	tablet kunyah
Ritalin LA (US); Medikinet XL (UK)	methylphenidate ER (US)[v]	8 jam[158]	Kapsul ER
Ritalin SR (US/CA/UK); Rubifen SR (NZ)	Metadate ER (US);[vi] Methylin ER (US);[vii] methylphenidate SR (US/CA)[viii]	5–8 jam[158]	tablet CR
^ Obat generik di AS diproduksi oleh Actavis; obat generik di Kanada diproduksi oleh Pharmascience dan Apotex. ^ Diproduksi oleh Teva. ^ Diproduksi oleh Mylan Tech Viatris ^ Diproduksi oleh Impax, Mallinckrodt, dan Teva. ^ Diproduksi oleh Barr dan Mayne. ^ Diproduksi oleh UCB. ^ Diproduksi oleh Mallinckrodt. ^ Obat generik di AS diproduksi oleh County Line Pharmaceuticals dan Abhai; obat generik di Kanada diproduksi oleh Apotex.

Tablet Concerta ditandai dengan huruf "ALZA" dan diikuti oleh: "18", "27", "36", atau "54", terkait kekuatan dosis dalam miligram. Kurang lebih 22% dari dosis tersebut merupakan pelepasan cepat,^[161] dan sisa 78% dari dosis tersebut dilepaskan selama 10–12 jam pasca-cerna, dengan peningkatan awal selama 6 hingga 7 jam pertama, dan penurunan selanjutnya pada obat yang dilepas.^[162]

Kapsul Ritalin LA ditandai dengan huruf "NVR" (singkatan dari Novartis) dan diikuti oleh: "R20", "R30", atau "R40", bergantung pada kekuatan dosis (mg). Ritalin LA^[63] memberikan dua dosis standar – setengah dari dosis total dirilis segera dan setengah dosis lainnya dirilis empat jam kemudian. Secara total, setiap kapsul efektif selama sekitar delapan jam.

Kapsul Metadate CD berisi dua jenis perlisan; 30% merupakan pelepasan cepat, dan 70% lainnya adalah pelepasan yang berkelanjutan secara merata.^[163]

Tablet Pelepasan Lambat/CR/Dewasa/Dimodifikasi yang bernama Medikinet adalah bentuk kapsul oral metilfenidat pelepasan panjang. Obat ini memberikan 50% dosis sebagai IR MPH dan sisa 50% dalam 3–4 jam.^{[butuh rujukan]}

Tempelan kulit metilfenidat dijual di bawah merek dagang Daytrana di Amerika Serikat. Obat ini dikembangkan dan dipasarkan oleh Noven Pharmaceuticals dan diakui di AS pada tahun 2006.^[57] Obat ini juga disebut sebagai sistem transdermal metilfenidat (methylphenidate transdermal system, MTS). Obat ini diakui sebagai pengobatan sekali sehari pada anak dengan ADHD usia 6–17 tahun. Obat ini terutama diresepkan sebagai pengobatan lini kedua bila pengobatan oral tidak dapat ditoleransi dengan baik, atau jika pasien mengalami kesulitan dalam mematuhinya. Pengajuan asli FDA oleh Noven menunjukkan bahwa obat tersebut harus digunakan selama 12 jam. Bila FDA menolak pengajuan tersebut, FDA meminta bukti bahwa periode waktu yang lebih singkat aman dan efektif; Noven memberikan bukti tersebut dan disetujui untuk jangka waktu 9 jam.^[164]

Metilfenidat yang dikonsumsi secara oral mengalami metabolisme lintas pertama, yang mana levo-isomer dimetabolisme secara ekstensif. Dengan menghindari metabolisme lintas pertama ini, konsentrasi relatif ℓ-treo-metilfenidat jauh lebih tinggi dengan pemberian transdermal (50–60% dari deksmetilfenidat dibandingkan sekitar 14–27%).^[165]

Konsentrasi serum puncak metilfenidat sebanyak 39 nanograms/mL peak telah ditemukan terjadi antara 7,5–10,5 jam setelah pemberian.^[57] Namun, durasi dari onset hingga efek puncak adalah 2 jam, dan efek klinis bertahan hingga 2 jam setelah tempelan dilepas. Penyerapanannya meningkat saat tempelan transdermal dipasang ke kulit yang mengalami inflamasi atau kulit yang telah terpapar oleh panas. Penyerapannya berlangsung kurang lebih 9 jam setelah penempelan (pada kulit normal, tidak terpapar oleh panas, dan tidak mengalami inflamasi). 90% dari pengobatan diekskresi dalam bentuk urine sebagai metabolit dan obat yang tidak berubah.^[57]

Ketika dirilis di Amerika Serikat, metilfenidat tersedia dari CIBA dalam bentuk parenteral untuk digunakan oleh profesional medis. Obat ini tersedia dalam bentuk vial dosis ganda 10mL yang berisi 100 mg metilfenidat HCl dan 100 mg laktosa dalam bentuk terliofilisasi (kering beku). Obat ini juga tersedia sebagai ampul dosis tunggal yang berisi 20 mg metilfenidat HCl. Instruksinya adalah untuk dicampurkan dengan 10mL pelarut steril (air). Dosisnya adalah 10 hingga 20 mg (1.0mL dari MDV, hingga satu ampul sekali pakai penuh) untuk menciptakan keadaan fokus dan cerewet yang dapat membantu pasien tertentu untuk mengganggu resistensi terhadap terapi. Metilfenidat parenteral dihentikan karena kekhawatiran antara manfaat sebenarnya dan menyebabkan ketergantungan psikis. Ini bukanlah serum sebenarnya dalam arti normal karena tidak mengganggu kemampuan untuk mengontrol aliran informasi seperti obat barbiturat (Pentothal©) atau obat serupa.^{[butuh rujukan]}

Formulasi paten dan generik tersedia.^[1]

Secara internasional, metilfenidat merupakan obat Schedule II di bawah Konvensi Zat Psikotropika.^[166]

Legal

Zat terkontrol

Ilegal

Negara/Wilayah		Status	Catatan
Amerika Serikat		Diklasifikasikan sebagai zat terkontrol Schedule II, sebutan yang digunakan untuk zat yang mempunyai nilai medis yang diakui namun memiliki potensi penyalahgunaan yang tinggi.
Australia		Zat terkontrol "Schedule 8". Obat tersebut harus disimpan dalam brankas yang dapat dikunci sampai dibagikan dan kepemilikan tanpa resep dapat dikenakan denda dan penjara.	[167]
Britania Raya		Zat 'Kelas B' yang terkontrol. Kepemilikan tanpa resep dapat diancam hukuman penjara hingga 5 tahun atau denda tidak terbatas, atau keduanya; memasok methylphenidate adalah 14 tahun atau denda tidak terbatas, atau keduanya.	[168]
Fiji		Obat Terlarang Schedule 1 di bawah Undang-Undang Pengendalian Obat tahun 2004	[169]
Hong Kong		Teerkontrol di bawah Schedule 1 Undang-undang Obat Berbahaya (cap. 134).	[170]
India		Metilfenidat merupakan obat Schedule X dan dikontrol oleh Aturan Obat dan Kosmetika, 1945. Obat ini hanya dibagikan dengan resep dokter. Secara hukum, 2 gram metilfenidat diklasifikasikan sebagai jumlah kecil, dan 50 gram sebagai jumlah besar dan komersial.	[171][172]
Kanada		Schedule III dari Undang-undang Obat dan Zat yang Dikendalikan dan ilegal untuk dimiliki tanpa resep, dengan kepemilikan melawan hukum yang dapat dihukum hingga tiga tahun penjara, atau (via putusan singkat) hingga satu tahun penjara dan/atau denda hingga dua ribu dolar. Kepemilikan yang melanggar hukum untuk tujuan perdagangan dapat dihukum hingga sepuluh tahun penjara, atau (melalui putusan singkat) hingga delapan belas bulan penjara.	[173]
Prancis		Dicakup dalam schedule "narkotika", ketentuan peresepan dan distribusi dibatasi dengan resep khusus rumah sakit untuk pengobatan awal dan konsultasi tahunan.	[174]
Rusia		Zat psikotropika List I yang terkontrol tanpa nilai medis yang diakui. Komite Konstan Pengendalian Obat Kementerian Kesehatan Rusia telah memasukkan methylphenidate dan turunannya ke dalam Daftar Nasional Narkotika, Psikotropika dan Prekursornya, dan Pemerintah melarang penggunaan methylphenidate pada tanggal 25 Oktober 2014.	[175]
Selandia Baru		Di Selandia Baru, metilfenidat merupakan 'zat kelas B2 yang terkontrol'. Kepemilikan yang melanggar hukum dapat dihukum dengan hukuman enam bulan penjara dan distribusi dengan hukuman 14 tahun penjara.
Swedia		Zat List II yang terkontrol dengan nilai medis yang diakui. Kepemilikan tanpa resep dapat dihukum hingga tiga tahun penjara.	[176]

Metilfenidat telah menjadi subjek kontroversi sehubungan dengan penggunaannya dalam pengobatan ADHD. Peresepan obat psikostimulan untuk anak-anak untuk mengurangi gejala ADHD telah menjadi titik kritik utama.^{[177][verifikasi]} Pendapat bahwa methylphenidate bertindak sebagai obat gateway telah diragukan oleh berbagai sumber,^[178] yang menurutnya penyalahgunaan secara statistik sangat rendah dan "terapi stimulan di masa kanak-kanak tidak meningkatkan risiko gangguan penyalahgunaan narkoba dan alkohol pada kemudian hari".^[179] Suatu studi menyimpulkan bahwa pengobatan ADHD tidak berkaitan dengan risiko konsumsi rokok, dan faktanya terapi stimulan seperti Ritalin tampaknya menurunkan risiko tersebut.^[180] Orang yang diobati dengan stimulan seperti metilfenidat selama masa kanak-kanak cenderung tidak mengalami gangguan penggunaan zat pada masa dewasa.^[181]

Di antara negara-negara dengan tingkat penggunaan metilfenidat adalah Islandia,^[182] yang mana penelitian tersebut menunjukkan bahwa obat ini merupakan senyawa yang paling sering digunakan di antara orang-orang yang menyuntikkan obat.^[183] Penelitian ini melibatkan 108 orang yang disuntikkan obat dan 88% di antaranya telah disuntikkan metilfenidat selama 30 hari terakhir dan bagi 63% dari mereka, metilfenidat merupakan senyawa yang paling disukai.

Terapi ADHD dengan metilfenidat telah mengakibatkan tindakan hukum, termasuk gugatan malapraktik terkait informed consent, informasi yang inadekuat mengenai efek samping, misdiagnosis, dan penggunaan obat secara paksa oleh sistem sekolah.^[184]

Metilfenidat mungkin efektif sebagai pengobatan untuk apatis pada penyakit Alzheimer.^[185]

Metilfenidat telah menunjukkan beberapa manfaat sebagai terapi pengganti bagi individu yang kecanduan dan bergantung pada metamfetamina.^[186] Metilfenidat dan amfetamin telah diselidiki sebagai pengganti zat kimia untuk mengobati adiksi kokain.^[187][188] Efektivitas obat ini dalam mengobati adiksi kokain, adiksi psikostimulan, atau ketergantungan psikologis belum terbukti.^[189]