Nilotinib

Nilotinib

Nama sistematis (IUPAC)
4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)- 5-(trifluorometil)fenil]-3- [(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino]benzamida
Data klinis
Nama dagang	Niltib, Tasigna, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a608002
Data lisensi	US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan	D(AU)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US)
Rute	Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	30%[1]
Ikatan protein	98%[1]
Metabolisme	Hati (sebagian besar dimediasi CYP3A4)[1]
Waktu paruh	15-17 jam[1]
Ekskresi	Feses (93%)[1]
Pengenal
Nomor CAS	641571-10-0 N
Kode ATC	L01EA03
PubChem	CID 644241
Ligan IUPHAR	5697
DrugBank	DB04868
ChemSpider	559260 Y
UNII	F41401512X Y
KEGG	D08953 Y
ChEBI	CHEBI:52172 Y
ChEMBL	CHEMBL255863 Y
Sinonim	AMN107
Data kimia
Rumus	C28H22F3N7O
InChI InChI=1S/C28H22F3N7O/c1-17-5-6-19(10-25(17)37-27-33-9-7-24(36-27)20-4-3-8-32-14-20)26(39)35-22-11-21(28(29,30)31)12-23(13-22)38-15-18(2)34-16-38/h3-16H,1-2H3,(H,35,39)(H,33,36,37) Y Key:HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N Y

Nilotinib adalah obat antikanker yang digunakan untuk mengobati leukemia mielogenus kronik (CML) yang memiliki kromosom Philadelphia. Obat ini dapat digunakan baik pada kasus awal CML fase kronik maupun pada CML fase akselerasi dan kronik yang tidak merespons terhadap imatinib.^[2][3][4] Obat ini diminum.^[2][4]

Efek samping yang umum mungkin termasuk trombosit rendah, sel darah putih rendah, anemia, ruam, muntah, diare, dan nyeri sendi. Efek samping serius lainnya mungkin termasuk perpanjangan QT, kematian mendadak, pankreatitis, dan masalah hati. Obat ini tidak aman untuk digunakan selama kehamilan. Nilotinib adalah penghambat tirosin kinase Bcr-Abl dan bekerja dengan mengganggu sinyal dalam sel kanker.^[2][4]

Nilotinib disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2007.^[2][4] Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.^[5] Obat ini disetujui sebagai obat generik.^[6]

Nilotinib dikembangkan oleh Novartis.^[4] Obat ini dikembangkan berdasarkan struktur kompleks Abl-imatinib untuk mengatasi intoleransi dan resistensi imatinib.^[7][8][9]

Nilotinib digunakan untuk mengobati leukemia mielogenus kronik positif kromosom Philadelphia (Ph+).^[2][1] Nilotinib diindikasikan untuk pengobatan leukemia mieloid kronik positif kromosom Philadelphia yang baru terdiagnosis pada fase kronik; orang dewasa dengan leukemia mieloid kronik positif kromosom Philadelphia fase kronik dan fase akselerasi yang resistan atau intoleran terhadap terapi sebelumnya yang mencakup imatinib; dan anak-anak dengan leukemia mieloid kronik positif kromosom Philadelphia fase kronik dan fase akselerasi yang resistan atau intoleran terhadap terapi penghambat tirosin kinase sebelumnya.^[2][10]

Nilotinib memiliki sejumlah efek samping termasuk sakit kepala; kelelahan; masalah pencernaan seperti mual, muntah, diare atau juga sembelit; nyeri otot dan sendi; ruam dan kondisi kulit lainnya; penyakit mirip influenza; dan penurunan jumlah sel darah. Efek samping yang kurang umum adalah efek samping pada sistem kardiovaskular seperti tekanan darah tinggi, berbagai jenis aritmia, dan interval QT yang memanjang. Nilotinib juga dapat memengaruhi keseimbangan elektrolit dan glukosa tubuh.^[11] Meskipun efek samping yang berhubungan dengan paru-paru jarang terjadi jika dibandingkan dengan imatinib dan dasatinib, terdapat laporan kasus gagal napas akut akibat perdarahan alveolar difus pada orang yang mengonsumsi nilotinib.^[12]

Nilotinib memiliki peringatan kotak hitam di Amerika Serikat untuk kemungkinan komplikasi jantung.^[2][13] Kontraindikasi meliputi sindrom QT panjang, hipokalemia, hipomagnesemia, kehamilan, kehamilan yang direncanakan, menyusui, dan intoleransi laktosa/galaktosa.^[1][14]

Perhatian meliputi:^[1]

• Mielosupresi
• Sindrom lisis tumor
• Gangguan hati
• Riwayat pankreatitis
• Periksa lipase serum secara berkala untuk mendeteksi pankreatitis
• Gastrektomi total
• Hindari kehamilan atau penghamilan pada wanita

Pengurangan dosis telah direkomendasikan pada orang dengan masalah hati yang melibatkan rekomendasi dosis awal yang lebih rendah dan pemantauan kelainan fungsi hati.^[15]

Reaktivasi virus hepatitis B juga dapat terjadi.^[16]

Nilotinib telah dilaporkan sebagai substrat untuk OATP1B1 dan OATP1B3. Interaksi nilotinib dengan OATP1B1 dan OATP1B3 dapat mengubah disposisi hepatiknya dan dapat menyebabkan interaksi obat-obat yang dimediasi oleh transporter.^[15] Nilotinib merupakan penghambat transporter OATP-1B1 tetapi bukan untuk OATP-1B3.^[17]

Nilotinib merupakan substrat untuk CYP3A4 dan karenanya jus jeruk limau gedang dan penghambat CYP3A4 lainnya^[18] akan meningkatkan aksinya dan penginduksi seperti St. John's wort^[19] akan menurunkannya. Pasien melaporkan bahwa buah delima dan belimbing juga dapat mengganggu.

Nilotinib menghambat kinase BCR-ABL,^[20] KIT, LCK, EPHA3, EPHA8, DDR1, DDR2, PDGFRB, MAPK11, dan ZAK.^[21]

Secara struktural terkait dengan imatinib, obat ini 10–30 kali lebih poten daripada imatinib dalam menghambat aktivitas tirosin kinase Bcr-Abl dan proliferasi sel yang mengekspresikan Bcr-Abl.^{[8][9][22][23]}

Obat ini disetujui untuk penggunaan medis oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada Oktober 2007,^[11][24] Uni Eropa pada November 2007,^[10][25] Badan Pengatur Produk Obat dan Kesehatan Britania Raya (MHRA) pada Januari 2021,^[26] dan Badan Pengawas Barang Terapi Australia (TGA) pada Januari 2008.^[14]

Terdapat bukti lemah bahwa nilotinib mungkin bermanfaat untuk penyakit Parkinson (PD), dengan uji klinis kecil menunjukkan bahwa obat ini dapat menghentikan perkembangan dan memperbaiki gejala.^[27] Namun, terdapat efek samping yang signifikan termasuk infeksi, kelainan tes fungsi hati, halusinasi, dan serangan jantung, dan manfaat pada PD menghilang pada tindak lanjut setelah penghentian obat, sehingga menimbulkan pertanyaan apakah obat ini benar-benar merupakan terapi pengubah penyakit. Nilotinib saat ini sedang menjalani uji coba fase II untuk pengobatan Parkinson.^[28] Para ilmuwan dan profesional medis telah menyarankan untuk berhati-hati dalam menafsirkan efeknya pada Parkinson secara terlalu optimis karena banyaknya sirkus media yang signifikan seputar uji klinis yang kecil dan masih dalam tahap awal ini.^[29][30] Distonia dan gangguan kognitif juga telah dilaporkan sebagai efek samping.^[31]

Novartis mengumumkan pada bulan April 2011 bahwa mereka menghentikan uji coba fase III nilotinib sebagai pengobatan lini pertama untuk tumor stroma gastrointestinal (GIST) berdasarkan rekomendasi komite pemantau data independen. Hasil sementara menunjukkan bahwa Tasigna kemungkinan tidak menunjukkan keunggulan dibandingkan dengan Gleevec (imatinib)* dari Novartis, standar perawatan saat ini dalam pengaturan ini.^[32]

Nilotinib dosis rendah juga sedang diselidiki untuk digunakan pada penyakit Alzheimer, serta untuk ALS, demensia, dan penyakit Huntington.^[33]

Nioltinib dapat disiapkan sebagai distribusi padat amorf dengan pencampuran akustik resonansi dalam upaya untuk menghindari masalah interaksi yang dialami Tasigna dengan makanan. Beberapa penelitian telah dilakukan pada 26 relawan sehat, tetapi studi yang lebih besar belum dicoba.^[34]