Labetalol

Labetalol

Nama sistematis (IUPAC)
(RS)-2-Hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[(4-fenilbutan-2-il)amino]etil]benzamida
Data klinis
Nama dagang	Normodyne, Trandate, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a685034
Data lisensi	US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan	C(AU)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞ Preskripsi saja
Rute	Oral, intravena
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	25% (11–86%)[1][2][3]
Ikatan protein	50%[1][3]
Metabolisme	Terutama konjugasi melalui glukuronidasi[1][2][3]
Waktu paruh	Oral: 6–8 jam[1][2][3] IV: 5,52 jam[2]
Ekskresi	Urin (55–60% sebagai terkonjugasi atau tak berubah dalam waktu 24 jam)[1]
Pengenal
Nomor CAS	36894-69-6 Y
Kode ATC	C07AG01
PubChem	CID 3869
Ligan IUPHAR	7207
DrugBank	DB00598
ChemSpider	3734 Y
UNII	R5H8897N95 Y
KEGG	D08106 Y
ChEBI	CHEBI:6343 Y
ChEMBL	CHEMBL429 Y
Sinonim	Ibidomida; AH-5158; SCH-19927
Data kimia
Rumus	C19H24N2O3
InChI InChI=1S/C19H24N2O3/c1-13(7-8-14-5-3-2-4-6-14)21-12-18(23)15-9-10-17(22)16(11-15)19(20)24/h2-6,9-11,13,18,21-23H,7-8,12H2,1H3,(H2,20,24) Y Key:SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N Y

Labetalol adalah obat yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi (termasuk hipertensi esensial, hipertensi gawat darurat, dan hipertensi kehamilan) serta dalam manajemen jangka panjang angina pektoris.^[4][5] Pada hipertensi esensial umumnya kurang disukai daripada sejumlah obat tekanan darah lainnya. Obat ini dapat diberikan melalui mulut atau dengan suntikan ke pembuluh darah.^[4]

Efek samping yang umum termasuk tekanan darah rendah saat berdiri, pusing, merasa lelah, dan mual. Efek samping yang serius mungkin termasuk tekanan darah rendah, masalah hati, gagal jantung, dan bronkospasme.^[4] Penggunaannya tampaknya aman di masa akhir kehamilan dan tidak diharapkan menimbulkan masalah selama menyusui.^[5][6] Ia bekerja dengan menghalangi aktivasi reseptor β- dan α-adrenergik.^[4]

Labetalol dipatenkan pada tahun 1966 dan mulai digunakan dalam dunia medis pada tahun 1977.^[7] Ia tersedia sebagai obat generik.^[5]

Labetalol adalah obat pertama yang diciptakan yang menggabungkan sifat pemblokiran reseptor α dan β-adrenergik. Obat ini diciptakan untuk memperbaiki masalah refleks kompensasi yang terjadi saat memblokir satu subtipe reseptor, yaitu vasokonstriksi setelah memblokir reseptor β-adrenergik atau takikardia setelah memblokir reseptor α-adrenergik. Karena refleks dari pemblokiran satu subtipe reseptor bertindak untuk mencegah penurunan tekanan darah, maka diasumsikan bahwa pemblokiran lemah dari kedua reseptor α dan β-adrenergik dapat bekerja sama untuk menurunkan tekanan darah.^[8][9]

Labetalol efektif dalam penanganan hipertensi darurat, hipertensi pascaoperasi, hipertensi terkait feokromositoma, dan hipertensi rebound akibat penghentian penghalang beta.^[10]

Obat ini memiliki indikasi khusus dalam penanganan hipertensi akibat kehamilan yang umumnya terkait dengan pre-eklampsia.^[11]

Obat ini juga digunakan sebagai alternatif dalam penanganan hipertensi berat.^[10]

Labetalol berguna dalam penanganan toksisitas kardiovaskular akut (misalnya overdosis]]) yang disebabkan oleh simpatomimetik seperti amfetamin, metamfetamin, kokain, efedrin, dan pseudoefedrin. Penghalang beta lain juga digunakan. Namun, fenomena kontroversial namun mungkin terjadi dari "stimulasi alfa tanpa lawan" dengan pemberian penghalang beta selektif untuk memblokir simpatomimetik non-selektif berpotensi membuat alfa-1 dan penghalang beta ganda seperti labetalol dan karvedilol lebih disukai untuk tujuan tersebut.^[12][13] Tingkat stimulasi alfa tanpa lawan dengan penghalang beta selektif telah dilaporkan sebesar 0,4%,^[12] sedangkan tidak ada kasus stimulasi alfa tanpa lawan yang dilaporkan dengan penghalang beta dan alfa ganda seperti labetalol.^[13]

• Kehamilan: penelitian pada hewan laboratorium tidak menunjukkan bahaya pada bayi. Namun, penelitian yang sebanding dan terkontrol dengan baik belum dilakukan pada wanita hamil.^[1]
• Menyusui: ASI telah terbukti mengandung sejumlah kecil labetalol (0,004% dari dosis awal). Pemberi resep harus berhati-hati dalam penggunaan labetalol untuk ibu menyusui.^[1]
• Pediatrik: belum ada penelitian yang membuktikan keamanan atau kegunaannya pada populasi ini.^[1]
• Geriatrik: lansia lebih mungkin mengalami pusing saat mengonsumsi labetalol. Dosis labetalol harus diberikan dengan hati-hati pada lansia dan harus diberikan konseling tentang efek samping ini.^[1]

• Neurologis: sakit kepala (2%), pusing (11%)^[1]
• Gastrointestinal: mual (6%), dispepsia (3%)^[1]
• Kolinergik: hidung tersumbat (3%), gagal ejakulasi (2%)^[1]
• Pernapasan: dispnea (2%)^[1]
• Lainnya: kelelahan (5%), vertigo (2%), hipotensi ortostatik^[1]

Tekanan darah rendah saat berdiri lebih parah dan lebih umum terjadi pada formulasi IV (58% vs 1%^[1]) dan sering kali menjadi alasan dosis yang lebih besar dari formulasi oral tidak dapat digunakan.^[14]

• Demam^[1]
• Kram otot^[1]
• Mata kering^[1]
• Blok jantung^[1]
• Hiperkalemia^[1]
• Hepatotoksisitas^[1]
• Erupsi obat yang mirip dengan lichen planus^[15]
• Hipersensitivitas, dapat mengakibatkan gangguan pernapasan yang mematikan^[1]

Labetalol dikontraindikasikan pada orang dengan gagal jantung nyata, blok jantung lebih besar dari derajat pertama, bradikardia berat, syok kardiogenik, hipotensi berat, siapa pun dengan riwayat penyakit saluran napas obstruktif termasuk asma, dan mereka yang hipersensitif terhadap obat ini.^[16]

Labetalol adalah penghalang beta, atau antagonis reseptor β-adrenergik. Secara khusus, obat ini merupakan antagonis non-selektif reseptor β₁ dan β₂-adrenergik. Labetalol memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik.^[17] Obat ini juga merupakan antagonis reseptor α₁-adrenergik, dan karenanya juga merupakan penghalang alfa. Antagonisme reseptor adrenergik oleh labetalol bersifat kompetitif terhadap katekolamina lain^[18] dan aksinya pada reseptor bersifat poten dan reversibel.^[16] Labetalol bekerja dengan cara memblokir reseptor adrenergik α dan β, yang mengakibatkan penurunan resistensi pembuluh darah perifer tanpa perubahan detak jantung atau curah jantung yang signifikan.

Labetalol hampir sama kuatnya dalam memblokir reseptor adrenergik β₁ dan β₂.^[8] Jumlah blokade α hingga β bergantung pada apakah labetalol diberikan secara oral atau intravena (IV). Secara oral, rasio blokade α hingga β adalah 1:3.^[19][20] Secara intravena, rasio blokade α hingga β adalah 1:7.^[8][16] Dengan demikian, labetalol dapat dianggap sebagai penghalang beta dengan beberapa efek pemblokiran α.^[16][18][21] Sebagai perbandingan, labetalol merupakan penghambat reseptor β-adrenergik yang lebih lemah daripada propranolol, dan memiliki afinitas yang lebih lemah terhadap reseptor α-adrenergik dibandingkan dengan fentolamin.^[8][18]

Antagonisme ganda α- dan β-adrenergik labetalol memiliki efek fisiologis yang berbeda dalam situasi jangka pendek dan jangka panjang. Dalam situasi akut jangka pendek, labetalol menurunkan tekanan darah dengan menurunkan resistensi vaskular sistemik dengan sedikit efek pada volume sekuncup, denyut jantung, dan curah jantung.^[22] Selama penggunaan jangka panjang, labetalol dapat menurunkan denyut jantung selama latihan sambil mempertahankan curah jantung dengan peningkatan volume sekuncup.^[9]

Labetalol memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik (ISA) yang signifikan.^[2][21] Secara khusus, ini adalah agonis parsial pada reseptor β₂-adrenergik yang terletak di otot polos vaskular. Labetalol merelaksasi otot polos vaskular dengan kombinasi agonis reseptor β₂-adrenergik parsial ini dan melalui blokade reseptor α₁-adrenergik.^[21][23] Secara keseluruhan, efek vasodilatasi ini dapat menurunkan tekanan darah.^[24] Awalnya dilaporkan tidak memiliki ISA, tetapi sedikit aktivitas kemudian dikarakterisasi.^[2]

Mirip dengan anestesi lokal dan antiaritmia penghalang saluran natrium, labetalol juga memiliki aktivitas menstabilkan membran.^[2][21][25] Dengan mengurangi masuknya natrium, labetalol mengurangi penembakan potensial aksi dan dengan demikian memiliki aktivitas anestesi lokal.^[26]

Efek fisiologis labetalol saat diberikan secara akut (intravena) tidak dapat diprediksi hanya oleh efek pemblokiran reseptornya, yaitu pemblokiran reseptor β₁-adrenergik akan menurunkan denyut jantung, tetapi labetalol tidak. Saat labetalol diberikan dalam situasi akut, ia menurunkan resistensi vaskular perifer dan tekanan darah sistemik sambil memiliki sedikit efek pada denyut jantung, curah jantung, dan volume strok, meskipun mekanisme pemblokiran reseptor α₁-, β₁-, dan β₂-adrenergiknya.^[9][22] Efek ini terutama terlihat saat orang tersebut dalam posisi tegak.^[24]

Penggunaan labetalol jangka panjang juga memiliki efek yang berbeda dari penghalang beta lainnya. Penghalang beta lainnya seperti propranolol secara terus-menerus mengurangi curah jantung selama latihan. Resistensi vaskular perifer menurun saat labetalol pertama kali diberikan. Penggunaan labetalol terus-menerus selanjutnya menurunkan resistensi vaskular perifer. Namun selama berolahraga, curah jantung tetap sama karena adanya mekanisme kompensasi yang meningkatkan volume strok. Dengan demikian, labetalol mampu mengurangi denyut jantung selama berolahraga sambil mempertahankan curah jantung melalui peningkatan volume strok.^[9]

Labetalol sering diklasifikasikan sebagai penghalang beta dengan lipofilisitas rendah dan karenanya potensinya lebih rendah untuk melewati sawar darah otak dan sawar darah plasenta.^[17][27][28] Hal ini pada gilirannya dapat mengakibatkan lebih sedikit efek pada sistem saraf pusat serta risiko efek samping neuropsikiatri yang lebih rendah.^[17] Namun secara paradoks, labetalol sebenarnya menunjukkan lipofilisitas yang tinggi.^{[2][3][29][30][31][32]} Bagaimanapun labetalol pada hewan termasuk tikus, kelinci, dan anjing, ditemukan dapat melewati otak dalam jumlah yang dapat diabaikan, mungkin karena alasan selain lipofilisitas yang rendah.^[1][2][33] Di sisi lain, obat ini telah terbukti dapat melewati sawar darah plasenta pada manusia.^[1]

Persyaratan minimum untuk agen adrenergik adalah amina primer atau sekunder yang dipisahkan dari cincin benzena tersubstitusi oleh satu atau dua karbon. Konfigurasi ini menghasilkan aktivitas agonis yang kuat. Karena ukuran substituen yang terikat pada amina menjadi lebih besar, khususnya berkenaan dengan gugus t-butil, maka molekul tersebut biasanya ditemukan memiliki afinitas reseptor tanpa aktivitas intrinsik, dan oleh karena itu merupakan antagonis.^[34] Labetalol, dengan amina tersubstitusi 1-metil-3-fenilpropil, berukuran lebih besar relatif terhadap gugus t-butil dan oleh karena itu bertindak dominan sebagai antagonis. Struktur keseluruhan labetalol sangat polar. Ini dibuat dengan mensubstitusi gugus isopropil dalam struktur penghalang beta standar dengan gugus aralkil, termasuk gugus karboksamida pada posisi meta, dan dengan menambahkan gugus hidroksil pada posisi para.^[8]

Labetalol memiliki dua karbon kiral dan akibatnya ada sebagai empat stereoisomer.^[35] Dua dari isomer ini, bentuk (S,S) dan (R,S) tidak aktif. Yang ketiga, isomer (S,R), adalah penghambat reseptor adrenergik α₁ yang kuat. Isomer keempat, isomer (R,R) yang juga dikenal sebagai dilevalol, adalah penghambat reseptor adrenergik β non-selektif campuran dan penghambat α₁ selektif.^[8] Labetalol biasanya diberikan sebagai campuran rasemat untuk mencapai aktivitas penghambatan reseptor adrenergik α dan β.^[36]

Stereoisomer labetalol
(R,R)-Labetalol Nomor CAS: 75659-07-3	(S,S)-Labetalol Nomor CAS: 83167-24-2
(R,S)-Labetalol Nomor CAS: 83167-32-2	(S,R)-Labetalol Nomor CAS: 83167-31-1

Secara kimia, senyawa ini diberi nama menurut tata nama International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) sebagai 2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[(1-metil-3-fenilpropil)amino]etil]benzamida monohidroklorida.^[36][37]

Log P eksperimen labetalol adalah 2,7 hingga 3,1; dan log P yang diprediksi berkisar antara 1,73 hingga 3,1.^{[3][29][30][31]} Oleh karena itu, senyawa ini memiliki sifat lipofilisitas yang relatif tinggi.^{[3][29][30][31][32]}