Share to: share facebook share twitter share wa share telegram print page

Esketamin

Esketamin
Nama sistematis (IUPAC)
(S)-2-(2-klorofenil)-2-(metilamino)sikloheksanona
Data klinis
Nama dagang Spravato, Ketanest, dll
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a619017
Data lisensi EMA:pranalaUS Daily Med:pranala
Kat. kehamilan B3(AU)
Status hukum Dikontrol (S8) (AU) -only (CA) POM (UK) Schedule III (US) Preskripsi saja
Rute Intranasal, intravena[1]
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas Intranasal: 30–50%
Waktu paruh 5 jam
Pengenal
Nomor CAS 33643-46-8 YaY
Kode ATC N01AX14 N06AX27
PubChem CID 182137
Ligan IUPHAR 9152
DrugBank DB01221
ChemSpider 158414 YaY
UNII 50LFG02TXD YaY
KEGG D07283 YaY
ChEBI CHEBI:60799 YaY
ChEMBL CHEMBL395091 YaY
Sinonim (S)-Ketamin; S(+)-Ketamin; JNJ-54135419
Data kimia
Rumus C13H16ClNO 
  • InChI=1S/C13H16ClNO/c1-15-13(9-5-4-8-12(13)16)10-6-2-3-7-11(10)14/h2-3,6-7,15H,4-5,8-9H2,1H3/t13-/m0/s1 N
    Key:YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N N

Esketamin[2][3] adalah enantiomer S(+) dari ketamin.[1][4] Ini adalah obat halusinogen disosiatif yang digunakan sebagai anestesi umum dan sebagai antidepresan untuk pengobatan depresi. Esketamin adalah enantiomer aktif ketamin dalam hal antagonisme reseptor NMDA dan lebih kuat daripada ketamin rasemat.[5]

Obat ini secara khusus digunakan sebagai terapi untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan (TRD) dan gangguan depresi mayor (MDD) dengan ide atau perilaku bunuh diri yang terjadi bersamaan.[2][6] Kemanjurannya untuk depresi sederhana dan serupa dengan antidepresan lainnya.[7][2] Esketamin tidak digunakan melalui infus ke pembuluh darah untuk depresi karena hanya disetujui FDA dalam bentuk semprot hidung di bawah pengawasan medis langsung untuk indikasi ini (senyawa induk ketamin paling sering diberikan secara intravena).[2][1]

Efek samping esketamin meliputi disosiasi, pusing, sedasi, mual, muntah, vertigo, mati rasa, kecemasan, lesu, peningkatan tekanan darah, dan perasaan mabuk. Lebih jarang, esketamin dapat menyebabkan masalah kandung kemih.[2][8] Esketamin bertindak terutama sebagai antagonis reseptor NMDA, tetapi juga memiliki tindakan lain.[1][4]

Dalam bentuk ketamin rasemat, esketamin pertama kali disintesis pada tahun 1962 dan diperkenalkan untuk penggunaan medis sebagai anestesi pada tahun 1970.[9] Enantiomer murni esketamin diperkenalkan untuk penggunaan medis sebagai anestesi pada tahun 1997 dan sebagai antidepresan pada tahun 2019.[1][2][10] Esketamin digunakan sebagai anestesi di Uni Eropa dan sebagai antidepresan di Amerika Serikat dan Kanada.[10][11][12] Karena potensi penyalahgunaan sebagai halusinogen disosiatif, esketamin merupakan zat yang dikendalikan.[9][2]

Sejarah

Esketamin diperkenalkan untuk penggunaan medis sebagai obat bius di Jerman pada tahun 1997, dan kemudian dipasarkan di negara lain.[1][11] Selain efek anestesinya, obat tersebut menunjukkan sifat sebagai antidepresan kerja cepat, dan kemudian diselidiki untuk digunakan sebagai obat tersebut.[13][14] Esketamin menerima sebutan terobosan dari FDA untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan (TRD) pada tahun 2013 dan gangguan depresi mayor (MDD) dengan ide bunuh diri yang menyertainya pada tahun 2016.[14][15] Pada bulan November 2017, obat tersebut menyelesaikan uji klinis fase III untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan di Amerika Serikat.[13][14] Johnson & Johnson mengajukan Aplikasi Obat Baru (NDA) kepada Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk mendapatkan persetujuan pada tanggal 4 September 2018;[16] aplikasi tersebut disetujui oleh panel penasihat FDA pada tanggal 12 Februari 2019, dan pada tanggal 5 Maret 2019 FDA menyetujui esketamin bersama dengan antidepresan oral untuk pengobatan depresi pada orang dewasa.[10] Pada bulan Agustus 2020, obat ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) dengan indikasi tambahan untuk pengobatan jangka pendek pikiran untuk bunuh diri.[17]

Sejak tahun 1980-an, ketamin yang terkait erat telah digunakan sebagai obat klub yang juga dikenal sebagai "Special K" karena efek sampingnya yang memicu trip.[18][19]

Kegunaan medis

Anestesi

Esketamin digunakan untuk indikasi yang serupa dengan ketamin. Penggunaan tersebut meliputi induksi anestesi pada pasien berisiko tinggi seperti pasien dengan syok sirkulasi, bronkospasme berat, atau sebagai suplemen untuk anestesi regional dengan blok saraf yang tidak lengkap.[1]

Depresi

Di AS, esketamin adalah semprotan hidung yang diindikasikan, sebagai monoterapi, atau bersamaan dengan antidepresan oral sebagai terapi untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan (TRD) serta gangguan depresi mayor (MDD) yang terkait dengan ide atau perilaku bunuh diri pada orang dewasa. Dalam uji klinis yang menghasilkan persetujuan esketamin, depresi yang resistan terhadap pengobatan didefinisikan sebagai gangguan depresi mayor dengan respons yang tidak memadai terhadap setidaknya dua antidepresan konvensional yang berbeda. Formulasi semprotan hidung esketamin yang digunakan untuk depresi menghasilkan dua semprotan yang mengandung total 28 mg esketamin dan dosis yang digunakan adalah 56 mg (2 perangkat) hingga 84 mg (3 perangkat). Karena kekhawatiran tentang sedasi, disosiasi, dan penyalahgunaan obat, esketamin hanya tersedia untuk pengobatan depresi dari penyedia bersertifikat melalui program terbatas di bawah Strategi Evaluasi dan Mitigasi Risiko (REMS) yang disebut Spravato REMS.[2]

Lima studi klinis esketamin untuk pengobatan depresi yang resistan terhadap pengobatan (TRANSFORM-1, -2, dan -3, serta SUSTAIN-1 dan -2) diserahkan ke dan dievaluasi oleh FDA ketika persetujuan esketamin untuk pengobatan depresi yang resistan terhadap pengobatan dicari oleh Janssen Pharmaceuticals.[20][21] Dari kelima studi ini, tiga adalah studi efikasi jangka pendek (4 minggu, studi TRANSFORM).[20][22][21] Dua dari tiga studi ini (TRANSFORM-1 dan -3) tidak menemukan efek antidepresan esketamin yang signifikan secara statistik relatif terhadap plasebo.[20][22][7][21] Dalam satu studi efikasi jangka pendek yang positif (TRANSFORM-2), terdapat perbedaan 4 poin antara esketamin dan plasebo pada Skala Penilaian Depresi Montgomery–Åsberg (MADRS) setelah 4 minggu pengobatan (P = 0,020).[20][22][2][21] Skala ini berkisar dari 0 hingga 60 dan skor rata-rata peserta pada awal studi adalah sekitar 37 pada kelompok esketamin dan plasebo.[20][22][2] Total perubahan skor setelah 4 minggu adalah –19,8 poin pada kelompok esketamin dan –15,8 poin pada kelompok plasebo.[20][2] Hal ini sesuai dengan perubahan persentase skor MADRS dari awal sebesar –53,5% dengan esketamin dan –42,4% dengan plasebo (perbedaan dan penurunan skor depresi sebesar –11,1% yang berpotensi disebabkan oleh aksi farmakologis esketamin) pada sampel pasien ini.[7][2] Plasebo menunjukkan 80% efek antidepresan esketamin untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan dalam studi ini, dan karenanya sekitar 20% respons antidepresan disebabkan oleh esketamin.[20][2][23] Dalam dua uji efikasi jangka pendek negatif yang tidak mencapai signifikansi statistik (TRANSFORM-1 dan -3), perbedaan penurunan MADRS antara esketamin dan plasebo adalah –3,2 (P = 0,088) dan –3,6 (P = 0,059) setelah 4 minggu pengobatan.[21]

Khasiat antidepresan jangka pendek (diukur dari perubahan skor total MADRS dari awal selama 4 minggu) dengan semprotan hidung esketamin (56 atau 84 mg) yang ditambahkan ke antidepresan oral yang ada (n = 114) versus semprotan hidung plasebo yang ditambahkan ke antidepresan oral yang ada (n = 109) pada orang dengan depresi yang resistan terhadap pengobatan dalam uji coba kemanjuran positif tunggal.[2][24] Dalam dua uji coba kemanjuran jangka pendek lainnya, esketamin tidak lebih unggul daripada plasebo.[20][22][21]

Pengurangan tambahan 4 poin pada skor MADRS dengan esketamin dibandingkan dengan plasebo dalam uji efikasi positif tunggal sesuai dengan kurang dari "perbaikan minimal" dan telah dikritik karena berada di bawah ambang batas untuk perubahan yang bermakna secara klinis. Perbedaan setidaknya 6,5 poin awalnya disarankan oleh peneliti uji coba sebagai ambang batas yang wajar untuk signifikansi klinis.[22][20] Dalam literatur lain, pengurangan MADRS telah diartikan sebagai "sangat membaik" yang sesuai dengan 27–28 poin, "sangat membaik" menjadi 16–17 poin, dan "sedikit membaik" menjadi 7–9 poin.[25] Selain itu telah dikemukakan bahwa keuntungan kecil dalam skor dengan esketamin mungkin terkait dengan peningkatan respons plasebo pada kelompok esketamin karena ketidakbutaan fungsional yang disebabkan oleh efek psikoaktif esketamin.[20][6][26] Dengan kata lain, dapat dikatakan bahwa penelitian ini bukanlah uji coba terkontrol double-blind yang sesungguhnya.[20][6] Disosiasi dialami sebagai efek samping oleh mayoritas partisipan yang menerima esketamin (61–75% dengan esketamin dan 5–12% dengan plasebo; perbedaan ~7 kali lipat) dan disosiasi "parah" dialami oleh 25%.[20][22][2] Deblinding dan pengganggu harapan merupakan masalah dalam penelitian halusinogen untuk indikasi psikiatrik secara umum.[27][28] FDA biasanya memerlukan setidaknya dua studi efikasi jangka pendek yang positif untuk persetujuan antidepresan, tetapi persyaratan ini dilonggarkan untuk esketamin dan uji coba pencegahan kekambuhan diizinkan untuk mengisi tempat uji coba efikasi kedua.[20][22] Ini adalah pertama kalinya FDA diketahui membuat pengecualian seperti itu dan keputusan tersebut dikritik karena menurunkan standar regulasi. Dalam uji coba pencegahan kekambuhan (SUSTAIN-2), tingkat kekambuhan depresi secara signifikan lebih rendah dengan esketamin yang dilanjutkan dibandingkan dengan penghentian dan penggantian dengan plasebo pada pasien yang stabil dan mengalami remitansi yang diobati dengan esketamin (penurunan tingkat sebesar 51% pada pasien yang mengalami remitansi dan penurunan sebesar 70% pada pasien yang mengalami remitansi).[2][22][21]

Khasiat antidepresan jangka pendek (diukur dari perubahan skor total MADRS dari awal selama 4 minggu) dengan semprotan hidung esketamin (84 mg dua kali seminggu) yang ditambahkan ke antidepresan oral yang ada (n = 177–225) versus semprotan hidung plasebo yang ditambahkan ke antidepresan oral yang ada (n = 175–225) pada orang dengan gangguan depresi mayor dan kecenderungan bunuh diri dalam satu dari dua uji coba kemanjuran positif. Temuan serupa dalam uji coba kemanjuran jangka pendek positif lainnya.[2][29]

Esketamin disetujui untuk pengobatan gangguan depresi mayor dengan ide atau perilaku bunuh diri yang terjadi bersamaan berdasarkan dua uji coba fase 3 jangka pendek (4 minggu) (ASPIRE-1 dan -2) semprotan hidung esketamin yang ditambahkan ke antidepresan konvensional.[2][6][30][29] Ukuran efikasi utama adalah pengurangan skor MADRS total setelah 24 jam setelah dosis pertama esketamin. Dalam kedua uji coba, skor MADRS berkurang secara signifikan dengan esketamin relatif terhadap plasebo pada 24 jam. Skor MADRS rata-rata pada awal penelitian adalah 39,4 hingga 41,3 di semua kelompok, dan penurunan MADRS pada 24 jam adalah –15,9 dan –16,0 dengan esketamin dan –12,0 dan –12,2 dengan plasebo, sehingga menghasilkan perbedaan rata-rata antara esketamin dan plasebo sebesar –3,8 dan –3,9. Ukuran efikasi sekunder dalam uji klinis adalah perubahan dalam Kesan Global Klinis tentang Tingkat Keparahan Bunuh Diri - Direvisi (CGI-SS-r) 24 jam setelah dosis pertama esketamin. CGI-SS-r adalah skala satu item dengan skor berkisar dari 0 hingga 6. Esketamin tidak efektif secara signifikan dalam mengurangi kecenderungan bunuh diri relatif terhadap plasebo pada ukuran ini baik pada 24 jam atau setelah 25 hari.[2][29][6] Pada 24 jam, skor CGI-SS-r berubah sebesar -1,5 dengan esketamin dan -1,3 dengan plasebo, sehingga menghasilkan perbedaan rata-rata yang tidak signifikan antara esketamin dan plasebo sebesar -0,20. Oleh karena itu, meskipun efektif dalam mengurangi gejala depresi pada orang dengan depresi dan kecenderungan bunuh diri, efek anti-bunuh diri esketamin pada individu tersebut belum terbukti.[2][6]

Ekspektasi awalnya sangat tinggi untuk ketamin dan esketamin untuk pengobatan depresi berdasarkan studi klinis skala kecil awal, dengan penemuan efek antidepresan ketamin yang cepat dan tampaknya kuat yang digambarkan oleh beberapa penulis sebagai "kemajuan terpenting dalam bidang psikiatri dalam setengah abad terakhir".[31][32][33] Menurut tinjauan tahun 2018, ketamin menunjukkan lebih dari dua kali lipat ukuran efek antidepresan dibandingkan plasebo dari antidepresan konvensional dalam pengobatan depresi berdasarkan bukti awal yang tersedia pada saat itu (Cohen's d = 1,3–1,7 untuk ketamin, Cohen's d = 0,8 untuk midazolam (plasebo aktif), dan Cohen's d = 0,53–0,81 untuk antidepresan konvensional).[31] Namun, kemanjuran ketamin/esketamin untuk depresi menurun drastis karena penelitian menjadi lebih besar dan lebih ketat secara metodologis.[7][34] Efektivitas esketamin untuk indikasi depresi yang resistan terhadap pengobatan digambarkan sebagai "sederhana" dan serupa dalam besarnya dengan antidepresan lain untuk pengobatan gangguan depresi mayor.[7] Efektivitas komparatif ketamin dan esketamin dalam pengobatan depresi belum dikarakterisasi secara memadai. Sebuah metaanalisis Januari 2021 melaporkan bahwa ketamin sama efektifnya dengan esketamin dalam hal ukuran efek antidepresan (SMD untuk depresi sebesar –1,1 vs. –1,2) tetapi lebih efektif daripada esketamin dalam hal tingkat respons dan remisi (RR = 3,01 vs. RR = 1,38 untuk respons dan RR = 3,70 vs. RR = 1,47 untuk remisi).[35][6][36] Tinjauan Cochrane pada bulan September 2021 menemukan bahwa ketamin memiliki ukuran efek (SMD) untuk depresi pada 24 jam sebesar –0,87; dengan kepastian yang sangat rendah, dan bahwa esketamin memiliki ukuran efek (SMD) pada 24 jam sebesar –0,31; berdasarkan bukti dengan kepastian sedang.[37] Namun, metaanalisis ini sebagian besar melibatkan studi perbandingan tidak langsung dengan desain penelitian dan populasi pasien yang berbeda.[35][6][36] Hanya satu uji klinis yang secara langsung membandingkan ketamin dan esketamin untuk depresi hingga Mei 2021. Studi ini melaporkan kemanjuran antidepresan serta tolerabilitas dan efek psikotomimetik yang serupa antara kedua agen tersebut. Namun, penelitian ini kecil dan kurang berdampak, dan penelitian lebih lanjut masih diperlukan untuk mengkarakterisasi efek antidepresan komparatif ketamin dan esketamin dengan lebih baik.[38][6][39][35][36] Penelitian pendahuluan menunjukkan bahwa arketamin, enantiomer R(−) ketamin, mungkin juga memiliki efek antidepresan independennya sendiri dan dapat berkontribusi pada kemanjuran antidepresan ketamin rasemat, tetapi penelitian lebih lanjut juga diperlukan untuk mengevaluasi kemungkinan ini.[40][41]

Pada bulan Februari 2019, panel ahli luar merekomendasikan dalam pemungutan suara 14-2 agar FDA menyetujui versi semprot hidung esketamin untuk pengobatan depresi yang resistan terhadap pengobatan, dengan syarat diberikan dalam pengaturan klinis, dengan orang-orang tetap berada di lokasi setidaknya selama dua jam setelahnya.[42][43] Alasan untuk persyaratan ini adalah bahwa peserta uji coba untuk sementara mengalami sedasi, gangguan penglihatan, kesulitan berbicara, kebingungan, mati rasa, dan perasaan pusing segera setelahnya.[44] Persetujuan esketamin untuk pengobatan depresi yang resistan oleh FDA kontroversial karena bukti yang terbatas dan beragam tentang kemanjuran dan keamanan.[43][22][20][23] Pada bulan Januari 2020, esketamin ditolak oleh Jawatan Kesehatan Nasional (NHS) Britania Raya. NHS mempertanyakan manfaat obat untuk depresi dan mengklaim bahwa harganya terlalu mahal. Orang yang sudah menggunakan esketamin diperbolehkan untuk menyelesaikan pengobatan jika dokter mereka menganggap perlu.[45]

Spravato memulai debutnya dengan biaya pengobatan sebesar US$32.400 per tahun ketika diluncurkan di Amerika Serikat pada Maret 2019.[46] Institute for Clinical and Economic Review (ICER), yang mengevaluasi efektivitas biaya obat-obatan secara analogis dengan National Institute for Health and Care Excellence (NICE) di Britania Raya, menolak untuk merekomendasikan esketamin untuk depresi karena biayanya yang mahal dan efikasinya yang rendah, menganggapnya tidak cukup hemat biaya.[46][47]

Esketamin adalah obat kedua yang disetujui FDA untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan setelah olanzapin/fluoksetin pada tahun 2009.[23][48] Agen lain seperti antipsikotik atipikal aripiprazol dan kuetiapin, telah disetujui untuk digunakan dalam terapi tambahan untuk gangguan depresi mayor pada orang dengan respons parsial terhadap pengobatan. Dalam metaanalisis yang dilakukan secara internal oleh FDA selama evaluasi esketamin untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan, FDA melaporkan perbedaan rata-rata terstandarisasi (SMD) esketamin untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan sebesar 0,28 menggunakan tiga uji coba efikasi jangka pendek fase III yang dilakukan oleh Janssen. Ini serupa dengan SMD sebesar 0,26 untuk olanzapin/fluoksetin untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan dan lebih rendah dari SMD sebesar 0,35 untuk aripiprazol dan 0,40 untuk kuetiapin sebagai tambahan untuk gangguan depresi mayor. Obat-obatan ini lebih murah dibandingkan esketamin dan dapat menjadi alternatif yang lebih terjangkau untuk mengatasi depresi dengan efektivitas yang sama.[23]

Efek samping

Efek samping yang paling umum dari esketamin untuk depresi (≥5% kejadian) termasuk disosiasi, pusing, sedasi, mual, muntah, vertigo, mati rasa, kecemasan, kelesuan, peningkatan tekanan darah, dan perasaan mabuk. Penyalahgunaan ketamin jangka panjang telah dikaitkan dengan penyakit kandung kemih.[2][8]

Farmakologi

Farmakodinamik

Esketamin kira-kira dua kali lebih poten sebagai anestesi dibandingkan ketamin rasemat.[49]

Pada mencit, efek antidepresan cepat arketamin lebih besar dan bertahan lebih lama dibandingkan esketamin.[50] Kegunaan arketamin dibandingkan esketamin telah didukung oleh peneliti lain.[51][52][53]

Esketamin menghambat pengangkut dopamin delapan kali lebih banyak daripada arketamin.[54] Hal ini meningkatkan aktivitas dopamin di otak. Pada dosis yang menyebabkan intensitas efek yang sama, esketamin umumnya dianggap lebih menyenangkan oleh pasien.[55][56] Pasien juga umumnya memulihkan fungsi mental lebih cepat setelah diobati dengan esketamin murni, yang mungkin disebabkan oleh fakta bahwa zat tersebut dibersihkan dari sistem mereka lebih cepat.[49][57] Namun, hal ini bertentangan dengan arketamin yang tidak memiliki efek samping psikotomimetik.[58]

Tidak seperti arketamin, esketamin tidak berikatan secara signifikan dengan reseptor sigma. Esketamin meningkatkan metabolisme glukosa di korteks frontal, sementara arketamin menurunkan metabolisme glukosa di otak. Perbedaan ini mungkin bertanggung jawab atas fakta bahwa esketamin umumnya memiliki efek yang lebih disosiatif atau halusinogenik, sementara arketamin dilaporkan lebih menenangkan.[57] Namun, studi lain tidak menemukan perbedaan antara ketamin rasemat dan esketamin pada tingkat kewaspadaan pasien.[55] Interpretasi temuan ini diperumit oleh fakta bahwa ketamin rasemat mengandung 50% esketamin.[59]

Farmakokinetik

Esketamin dieliminasi dari tubuh manusia lebih cepat daripada arketamin (R(–)-ketamin) atau ketamin rasemat, meskipun arketamin memperlambat eliminasi esketamin.[60] Waktu paruh esketamin ditemukan sekitar 5 jam. Ketika diberikan secara intranasal, bioavailabilitas esketamin sekitar 30–50%.[61]

Masyarakat dan budaya

Nama

Esketamine adalah nama generik obat ini dan Nama Generik Internasional (INN) serta Nama yang Disetujui Britania Raya (BAN), sementara esketamine hydrochloride adalah Nama yang Disetujui Britania yang Dimodifikasi.[11] Obat ini juga dikenal sebagai S(+)-ketamin, (S)-ketamin, atau (–)-ketamin ((-)[+] ketamin), serta dengan nama kode pengembangannya JNJ-54135419.[11][14]

Esketamin dijual dengan merek dagang Spravato untuk digunakan sebagai antidepresan dan merek dagang Eskesia, Ketanest, Ketanest S, Ketanest-S, Keta-S untuk digunakan sebagai anestesi (untuk hewan), dan lain-lain.[11]

Status hukum

Esketamin adalah zat terlarang Jadwal III di Amerika Serikat.[2]

Esketamin adalah obat terlarang di Uni Emirat Arab. Karena potensi penyalahgunaannya, penggunaannya hanya di bawah pengawasan medis ketat yang hanya tersedia di rumah sakit pemerintah di negara tersebut, dan penggunaannya hanya disetujui untuk pengobatan depresi yang resistan terhadap pengobatan yang terdaftar dengan merek dagang Spravato.[62]

Referensi

  1. ^ a b c d e f g Himmelseher S, Pfenninger E (December 1998). "[The clinical use of S-(+)-ketamine--a determination of its place]". Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie (dalam bahasa Jerman). 33 (12): 764–70. doi:10.1055/s-2007-994851. PMID 9893910. S2CID 259981872.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v "Spravato- esketamine hydrochloride solution". DailyMed. 6 August 2020. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 18 March 2021. Diakses tanggal 26 September 2020.
  3. ^ Online GL. "Esketamin - Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste". Gelbe Liste Online (dalam bahasa Jerman). Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 24 July 2023. Diakses tanggal 2024-03-19.
  4. ^ a b Jelen LA, Young AH, Stone JM (February 2021). "Ketamine: A tale of two enantiomers". J Psychopharmacol. 35 (2): 109–123. doi:10.1177/0269881120959644. PMC 7859674. PMID 33155503.
  5. ^ Kohrs R, Durieux ME (November 1998). "Ketamine: teaching an old drug new tricks". Anesthesia and Analgesia. 87 (5): 1186–1193. doi:10.1213/00000539-199811000-00039. PMID 9806706.
  6. ^ a b c d e f g h i McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB, Sanacora G, Murrough JW, Berk M, Brietzke E, Dodd S, Gorwood P, Ho R, Iosifescu DV, Lopez Jaramillo C, Kasper S, Kratiuk K, Lee JG, Lee Y, Lui LM, Mansur RB, Papakostas GI, Subramaniapillai M, Thase M, Vieta E, Young AH, Zarate CA, Stahl S (May 2021). "Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation". Am J Psychiatry. 178 (5): 383–399. doi:10.1176/appi.ajp.2020.20081251. PMC 9635017. PMID 33726522. S2CID 232262694. A legitimate criticism, as it relates to interpreting the effect sizes reported with single or repeat-dose ketamine in treatment-resistant depression, is the possibility that nonspecific effects such as functional unblinding (e.g., by patients experiencing dissociation or euphoric responses) and expectancymayinadvertentlyinflate the efficacy of ketamine (51, 52). [...] Given the absence of an adequately designed head-to-head trial, the relative efficacies of intranasal esketamine and intravenous racemic ketamine are not known (65). [...] A recent meta-analysis comparing intranasal and intravenous ketamine formulations was unable to identify a significant difference between formulations as well as routes of delivery in efficacy at 24 hours, 7 days, and 28 days (17). A separate meta-analysis concluded that intravenous ketamine may be superior in efficacy and have lower dropout rates (66). However, it is difficult to draw definitive conclusions from these analyses given the heterogeneity across component studies.
  7. ^ a b c d e Khan A, Mar KF, Brown WA (June 2021). "Consistently Modest Antidepressant Effects in Clinical Trials: the Role of Regulatory Requirements". Psychopharmacol Bull. 51 (3): 79–108. PMC 8374926. PMID 34421147. Even drugs with novel mechanisms of action such as the esketamine nasal spray show the same effect size and look nearly identical to other antidepressants when evaluated in the regulatory context (42% symptom reduction with placebo, 54% with drug, effect size 0.29). However, it must be taken under consideration that this trial was unique from the others in that it was an adjunctive study of esketamine nasal spray in treatment resistant patients. It is worth noting that two shortterm trials conducted for regulatory approval of esketamine but not included in the label did not reach statistical significance (P = 0.058 and P = 0.088).28 Independent analysis of these esketamine trial data submitted to the FDA show that despite expectations from smallscale preliminary studies, esketamine performs modestly in patients with treatment resistant depression in the context of large, regulatory trials.29 These authors also raised concerns about the potential lack of specificity of drug effects and the risk of side effects demonstrated in these trials. [...] False negatives are well-known risks of small sized studies. However, it is equally important to note that if we do not enroll adequate sample sizes we will continue run the serious risk of getting an inflated false positive resulting in an overestimate of treatment effects that is not replicable (as was the case with many of the earlier regulatory trials, which tended to have small sample sizes).25 This is especially pertinent for early pilot studies of investigational antidepressants (phase I and II trials), which are not always subject to the same regulatory statutes of later stage trials. This phenomenon is illustrated by the dramatic decline of treatment effect sizes seen with esketamine over the course of development (from small pilot studies to large regulatory trials). Although regulatory agencies allow for more lenient methods for exploratory purposes, this method may yield misleading conclusions because these small trials are invariably under-powered. Specifically, these exploratory trials may end up with an erroneously low placebo response and thus a falsely inflated estimate of effect size.46 This possibility is under appreciated by many investigators but should be strongly considered given the persistence of modest effect sizes in regulatory trials of antidepressants.
  8. ^ a b Ng J, Lui LM, Rosenblat JD, Teopiz KM, Lipsitz O, Cha DS, Xiong J, Nasri F, Lee Y, Kratiuk K, Rodrigues NB, Gill H, Subramaniapillai M, Mansur RB, Ho R, Cao B, McIntyre RS (April 2021). "Ketamine-induced urological toxicity: potential mechanisms and translation for adults with mood disorders receiving ketamine treatment". Psychopharmacology (Berl). 238 (4): 917–926. doi:10.1007/s00213-021-05767-1. PMID 33484298. S2CID 231688343.
  9. ^ a b Tyler MW, Yourish HB, Ionescu DF, Haggarty SJ (June 2017). "Classics in Chemical Neuroscience: Ketamine". ACS Chem Neurosci. 8 (6): 1122–1134. doi:10.1021/acschemneuro.7b00074. PMID 28418641.
  10. ^ a b c "FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor's office or clinic". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). Diarsipkan dari asli tanggal 23 July 2021. Diakses tanggal 6 March 2019.
  11. ^ a b c d e "Esketamine". Drugs.com. 25 October 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 29 August 2017. Diakses tanggal 14 September 2023.
  12. ^ Swainson J, McGirr A, Blier P, Brietzke E, Richard-Devantoy S, Ravindran N, Blier J, Beaulieu S, Frey BN, Kennedy SH, McIntyre RS, Milev RV, Parikh SV, Schaffer A, Taylor VH, Tourjman V, van Ameringen M, Yatham LN, Ravindran AV, Lam RW (November 2020). "The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Task Force Recommendations for the Use of Racemic Ketamine in Adults with Major Depressive Disorder: Recommandations Du Groupe De Travail Du Réseau Canadien Pour Les Traitements De L'humeur Et De L'anxiété (Canmat) Concernant L'utilisation De La Kétamine Racémique Chez Les Adultes Souffrant De Trouble Dépressif Majeur". Can J Psychiatry. 66 (2): 113–125. doi:10.1177/0706743720970860. PMC 7918868. PMID 33174760.
  13. ^ a b Rakesh G, Pae CU, Masand PS (August 2017). "Beyond serotonin: newer antidepressants in the future". Expert Review of Neurotherapeutics. 17 (8): 777–790. doi:10.1080/14737175.2017.1341310. PMID 28598698. S2CID 205823807.
  14. ^ a b c d "Esketamine - Johnson & Johnson - AdisInsight". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 5 September 2016. Diakses tanggal 7 November 2017.
  15. ^ Lener MS, Kadriu B, Zarate CA (March 2017). "Ketamine and Beyond: Investigations into the Potential of Glutamatergic Agents to Treat Depression". Drugs. 77 (4): 381–401. doi:10.1007/s40265-017-0702-8. PMC 5342919. PMID 28194724.
  16. ^ "Janssen Submits Esketamine Nasal Spray New Drug Application to U.S. FDA for Treatment-Resistant Depression". Janssen Pharmaceuticals, Inc. Diarsipkan dari asli tanggal 14 August 2020. Diakses tanggal 12 February 2019.
  17. ^ "FDA Approves A Nasal Spray To Treat Patients Who Are Suicidal". NPR.org. 4 August 2020. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 26 September 2020. Diakses tanggal 27 September 2020.
  18. ^ Marsa L (January 2020). "A Paradigm Shift for Depression Treatment". Discover. Kalmbach Media.
  19. ^ Hoffer L (7 March 2019). "The FDA Approved a Ketamine-Like Nasal Spray for Hard-to-Treat Depression". Vice. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 20 April 2020. Diakses tanggal 11 February 2020.
  20. ^ a b c d e f g h i j k l m n Horowitz MA, Moncrieff J (May 2020). "Are we repeating mistakes of the past? A review of the evidence for esketamine". Br J Psychiatry. 219 (5): 614–617. doi:10.1192/bjp.2020.89. PMID 32456714. S2CID 218910799.
  21. ^ a b c d e f g Sapkota A, Khurshid H, Qureshi IA, Jahan N, Went TR, Sultan W, Alfonso M (August 2021). "Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine in Treatment-Resistant Depression in Adults: A Systematic Review". Cureus. 13 (8): e17352. doi:10.7759/cureus.17352. PMC 8381465. PMID 34447651.
  22. ^ a b c d e f g h i j Gastaldon C, Papola D, Ostuzzi G, Barbui C (December 2019). "Esketamine for treatment resistant depression: a trick of smoke and mirrors?". Epidemiol Psychiatr Sci. 29: e79. doi:10.1017/S2045796019000751. PMC 8061126. PMID 31841104.
  23. ^ a b c d Turner EH (December 2019). "Esketamine for treatment-resistant depression: seven concerns about efficacy and FDA approval". Lancet Psychiatry. 6 (12): 977–979. doi:10.1016/S2215-0366(19)30394-3. PMID 31680014. S2CID 207889274.
  24. ^ "SPRAVATO™ Clinical Studies | Touchstone TMS". 13 January 2020. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 27 November 2021. Diakses tanggal 27 November 2021.
  25. ^ Paketci S (November 2021). "Interpretation of the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)". The British Journal of Psychiatry. 219 (5): 620–621. doi:10.1192/bjp.2021.162. eISSN 1472-1465. PMID 35048825. S2CID 244118803.
  26. ^ Ballard ED, Zarate CA (December 2020). "The role of dissociation in ketamine's antidepressant effects". Nat Commun. 11 (1): 6431. Bibcode:2020NatCo..11.6431B. doi:10.1038/s41467-020-20190-4. PMC 7755908. PMID 33353946.
  27. ^ Muthukumaraswamy SD, Forsyth A, Lumley T (September 2021). "Blinding and expectancy confounds in psychedelic randomized controlled trials". Expert Rev Clin Pharmacol. 14 (9): 1133–1152. doi:10.1080/17512433.2021.1933434. PMID 34038314. S2CID 235215630.
  28. ^ Schenberg EE (October 2021). "Who is blind in psychedelic research? Letter to the editor regarding: blinding and expectancy confounds in psychedelic randomized controlled trials". Expert Rev Clin Pharmacol. 14 (10): 1317–1319. doi:10.1080/17512433.2021.1951473. PMID 34227438. S2CID 235746214.
  29. ^ a b c Canuso CM, Ionescu DF, Li X, Qiu X, Lane R, Turkoz I, Nash AI, Lopena TJ, Fu DJ (2021). "Esketamine Nasal Spray for the Rapid Reduction of Depressive Symptoms in Major Depressive Disorder With Acute Suicidal Ideation or Behavior". J Clin Psychopharmacol. 41 (5): 516–524. doi:10.1097/JCP.0000000000001465. PMC 8407443. PMID 34412104.
  30. ^ Capuzzi E, Caldiroli A, Capellazzi M, Tagliabue I, Marcatili M, Colmegna F, Clerici M, Buoli M, Dakanalis A (August 2021). "Long-Term Efficacy of Intranasal Esketamine in Treatment-Resistant Major Depression: A Systematic Review". Int J Mol Sci. 22 (17): 9338. doi:10.3390/ijms22179338. PMC 8430977. PMID 34502248.
  31. ^ a b Molero P, Ramos-Quiroga JA, Martin-Santos R, Calvo-Sánchez E, Gutiérrez-Rojas L, Meana JJ (May 2018). "Antidepressant Efficacy and Tolerability of Ketamine and Esketamine: A Critical Review". CNS Drugs. 32 (5): 411–420. doi:10.1007/s40263-018-0519-3. PMID 29736744. S2CID 13679905. In brief, these studies (Table 1) have globally assessed responses to a single dose of intravenous ketamine in 166 patients with TDR with multiple treatment failures, including electroconvulsive therapy (ECT). The findings provide evidence of improvement in depressive symptoms within hours, with a response rate > 60% in the first 4.5 and 24 h, and > 40% after 7 days, with a big effect size in comparison with placebo (Cohen's d 1.3–1.7) or active placebo (midazolam, d = 0.8). These figures, though preliminary, contrast with the average effect size of conventional antidepressants (Cohen's d 0.53–0.81 in patients with intense symptoms) [32] and their response latency (about 4–7 weeks) [1].
  32. ^ Lacerda AL (2020). "Esketamine/ketamine for treatment-resistant depression". Braz J Psychiatry. 42 (6): 579–580. doi:10.1590/1516-4446-2020-0996. PMC 7678896. PMID 32401866. Some authors have described the discovery of rapid and robust antidepressant effects of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist ketamine as the most important advance in the field of psychiatry in the past half century.
  33. ^ Singh I, Morgan C, Curran V, Nutt D, Schlag A, McShane R (May 2017). "Ketamine treatment for depression: opportunities for clinical innovation and ethical foresight" (PDF). Lancet Psychiatry. 4 (5): 419–426. doi:10.1016/S2215-0366(17)30102-5. hdl:10871/30208. PMID 28395988. S2CID 28186580. Ketamine has been hailed as the most important advance in the treatment of depression of the past 50 years.1
  34. ^ Moore TJ, Alami A, Alexander GC, Mattison DR (July 2022). "Safety and effectiveness of NMDA receptor antagonists for depression: A multidisciplinary review". Pharmacotherapy. 42 (7): 567–579. doi:10.1002/phar.2707. PMC 9540857. PMID 35665948. S2CID 249434988. The promising results seen in the small, single-infusion, single-center trials of racemic ketamine were generally not replicated in the larger, multi-site trials of esketamine nasal spray. The esketamine trials were also subject to FDA site inspections, data integrity checks, and other forms of independent scrutiny.
  35. ^ a b c Bahji A, Vazquez GH, Zarate CA (January 2021). "Comparative efficacy of racemic ketamine and esketamine for depression: A systematic review and meta-analysis". J Affect Disord. 278: 542–555. doi:10.1016/j.jad.2020.09.071. PMC 7704936. PMID 33022440.
  36. ^ a b c Drevets WC, Popova V, Daly EJ, Borentain S, Lane R, Cepeda MS, Mathews M, Manji HK, Canuso CM (March 2021). "Comments to Drs. Bahji, Vazquez, and Zarate". J Affect Disord. 283: 262–264. doi:10.1016/j.jad.2021.01.046. PMID 33571795. S2CID 231899423.
  37. ^ Dean RL, Hurducas C, Hawton K, Spyridi S, Cowen PJ, Hollingsworth S, Marquardt T, Barnes A, Smith R, McShane R, Turner EH, Cipriani A (September 2021). "Ketamine and other glutamate receptor modulators for depression in adults with unipolar major depressive disorder". Cochrane Database Syst Rev. 9 (11): CD011612. doi:10.1002/14651858.CD011612.pub3. PMC 8434915. PMID 34510411.
  38. ^ Henter ID, Park LT, Zarate CA (May 2021). "Novel Glutamatergic Modulators for the Treatment of Mood Disorders: Current Status". CNS Drugs. 35 (5): 527–543. doi:10.1007/s40263-021-00816-x. PMC 8201267. PMID 33904154. To date, only one study has examined the differences between esketamine (0.25 mg/kg) and (R,S)-ketamine (0.5 mg/kg); though underpowered, it found no differences in efficacy, tolerability, or psychotomimetic profile between the two agents [67]. A recent meta-analysis suggests the need to compare these two agents head-to-head [68].
  39. ^ Correia-Melo FS, Leal GC, Vieira F, Jesus-Nunes AP, Mello RP, Magnavita G, Caliman-Fontes AT, Echegaray MV, Bandeira ID, Silva SS, Cavalcanti DE, Araújo-de-Freitas L, Sarin LM, Tuena MA, Nakahira C, Sampaio AS, Del-Porto JA, Turecki G, Loo C, Lacerda AL, Quarantini LC (March 2020). "Efficacy and safety of adjunctive therapy using esketamine or racemic ketamine for adult treatment-resistant depression: A randomized, double-blind, non-inferiority study". J Affect Disord. 264: 527–534. doi:10.1016/j.jad.2019.11.086. PMID 31786030. S2CID 208535227.
  40. ^ Hashimoto K (July 2020). "Molecular mechanisms of the rapid-acting and long-lasting antidepressant actions of (R)-ketamine". Biochem Pharmacol. 177: 113935. doi:10.1016/j.bcp.2020.113935. PMID 32224141. S2CID 214732428.
  41. ^ Wei Y, Chang L, Hashimoto K (May 2021). "Molecular mechanisms underlying the antidepressant actions of arketamine: beyond the NMDA receptor". Mol Psychiatry. 27 (1): 559–573. doi:10.1038/s41380-021-01121-1. PMC 8960399. PMID 33963284. S2CID 233875775.
  42. ^ Koons C, Edney A (12 February 2019). "First Big Depression Advance Since Prozac Nears FDA Approval". Bloomberg News. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 February 2019. Diakses tanggal 12 February 2019.
  43. ^ a b Belluz J (6 March 2019). "Why a ketamine-like drug is being used to treat depression". Vox. Diakses tanggal 27 November 2021.
  44. ^ Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC) and Drug Safety and Risk Management (DSaRM) Advisory Committee (12 February 2019). "FDA Briefing Document" (PDF). Food and Drug Administration. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 13 February 2019. Diakses tanggal 12 February 2019. Meeting, February 12, 2019. Agenda Topic: The committees will discuss the efficacy, safety, and risk-benefit profile of New Drug Application (NDA) 211243, esketamine 28 mg single-use nasal spray device, submitted by Janssen Pharmaceutica, for the treatment of treatment-resistant depression.
  45. ^ "Anti-depressant spray not recommended on NHS". BBC News. 28 January 2020. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 3 February 2021. Diakses tanggal 29 January 2020.
  46. ^ a b Blankenship K (10 September 2019). "J&J scores Spravato trial win in high-risk depression. Will doctors and payers buy in?". FiercePharma. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 27 November 2021. Diakses tanggal 27 November 2021. Pricing, though, may still be an issue. In early May, the Institute for Clinical and Economic Review (ICER) declined to recommend Spravato for use at its steep list price of $32,400 per year. The U.S. cost watchdog said J&J would need to cut the sticker price between 25% and 52% to be considered cost-effective.
  47. ^ "1 Recommendations | Esketamine nasal spray for treatment-resistant depression | Guidance | NICE". 14 December 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 29 January 2023. Diakses tanggal 30 January 2023.
  48. ^ Sanders B, Brula AQ (May 2021). "Intranasal esketamine: From origins to future implications in treatment-resistant depression". J Psychiatr Res. 137: 29–35. doi:10.1016/j.jpsychires.2021.02.020. PMID 33647726. S2CID 232088383.
  49. ^ a b Himmelseher S, Pfenninger E (December 1998). "[The clinical use of S-(+)-ketamine--a determination of its place]". Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie (dalam bahasa Jerman). 33 (12): 764–70. doi:10.1055/s-2007-994851. PMID 9893910. S2CID 259981872.
  50. ^ Zhang JC, Li SX, Hashimoto K (January 2014). "R (-)-ketamine shows greater potency and longer lasting antidepressant effects than S (+)-ketamine". Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. 116: 137–41. doi:10.1016/j.pbb.2013.11.033. PMID 24316345. S2CID 140205448.
  51. ^ Muller J, Pentyala S, Dilger J, Pentyala S (June 2016). "Ketamine enantiomers in the rapid and sustained antidepressant effects". Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 6 (3): 185–92. doi:10.1177/2045125316631267. PMC 4910398. PMID 27354907.
  52. ^ Hashimoto K (November 2016). "Ketamine's antidepressant action: beyond NMDA receptor inhibition". Expert Opinion on Therapeutic Targets. 20 (11): 1389–1392. doi:10.1080/14728222.2016.1238899. PMID 27646666. S2CID 1244143.
  53. ^ Yang B, Zhang JC, Han M, Yao W, Yang C, Ren Q, Ma M, Chen QX, Hashimoto K (October 2016). "Comparison of R-ketamine and rapastinel antidepressant effects in the social defeat stress model of depression". Psychopharmacology. 233 (19–20): 3647–57. doi:10.1007/s00213-016-4399-2. PMC 5021744. PMID 27488193.
  54. ^ Nishimura M, Sato K (October 1999). "Ketamine stereoselectively inhibits rat dopamine transporter". Neuroscience Letters. 274 (2): 131–4. doi:10.1016/s0304-3940(99)00688-6. PMID 10553955. S2CID 10307361.
  55. ^ a b Doenicke A, Kugler J, Mayer M, Angster R, Hoffmann P (October 1992). "[Ketamine racemate or S-(+)-ketamine and midazolam. The effect on vigilance, efficacy and subjective findings]". Der Anaesthesist (dalam bahasa Jerman). 41 (10): 610–8. PMID 1443509.
  56. ^ Pfenninger E, Baier C, Claus S, Hege G (November 1994). "[Psychometric changes as well as analgesic action and cardiovascular adverse effects of ketamine racemate versus s-(+)-ketamine in subanesthetic doses]". Der Anaesthesist (dalam bahasa Jerman). 43 (Suppl 2): S68-75. PMID 7840417.
  57. ^ a b Vollenweider FX, Leenders KL, Oye I, Hell D, Angst J (February 1997). "Differential psychopathology and patterns of cerebral glucose utilisation produced by (S)- and (R)-ketamine in healthy volunteers using positron emission tomography (PET)". European Neuropsychopharmacology. 7 (1): 25–38. doi:10.1016/s0924-977x(96)00042-9. PMID 9088882. S2CID 26861697.
  58. ^ Yang C, Shirayama Y, Zhang JC, Ren Q, Yao W, Ma M, Dong C, Hashimoto K (September 2015). "R-ketamine: a rapid-onset and sustained antidepressant without psychotomimetic side effects". Translational Psychiatry. 5 (9): e632. doi:10.1038/tp.2015.136. PMC 5068814. PMID 26327690.
  59. ^ Pezeshkian M (15 February 2021). "The Nuances of Ketamine's Neurochemistry". Psychedelic Science Review (dalam bahasa American English). Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 15 February 2021. Diakses tanggal 16 February 2021.
  60. ^ Ihmsen H, Geisslinger G, Schüttler J (November 2001). "Stereoselective pharmacokinetics of ketamine: R(-)-ketamine inhibits the elimination of S(+)-ketamine". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 70 (5): 431–438. doi:10.1016/S0009-9236(01)06321-4. PMID 11719729. S2CID 20431267.
  61. ^ McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB, Sanacora G, Murrough JW, Berk M, Brietzke E, Dodd S, Gorwood P, Ho R, Iosifescu DV, Lopez Jaramillo C, Kasper S, Kratiuk K, Lee JG, Lee Y, Lui LM, Mansur RB, Papakostas GI, Subramaniapillai M, Thase M, Vieta E, Young AH, Zarate CA, Stahl S (May 2021). "Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation". The American Journal of Psychiatry. 178 (5): 383–399. doi:10.1176/appi.ajp.2020.20081251. PMC 9635017. PMID 33726522.
  62. ^ Al Nowais S. "'Breakthrough' nasal spray to treat depression coming to UAE". The National. Diarsipkan dari asli tanggal 17 June 2024.
Prefix: a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Portal di Ensiklopedia Dunia

Kembali kehalaman sebelumnya