Bromokriptin, awalnya dipasarkan sebagai Parlodel dan kemudian dengan banyak nama merek,[1] adalah turunan ergolin dan agonis dopamin yang digunakan dalam pengobatan tumor hipofisis, penyakit Parkinson, hiperprolaktinemia, sindrom neuroleptik ganas, dan sebagai tambahan pada diabetes melitus tipe 2. Obat ini dipatenkan pada tahun 1968 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1975.[2]
Sejarah
Bromokriptin ditemukan oleh para ilmuwan di Sandoz pada tahun 1965 dan pertama kali diterbitkan pada tahun 1968; obat ini pertama kali dipasarkan dengan nama merek Parlodel.[3][4]
Formulasi bromokriptin yang mudah dilepaskan telah disetujui oleh FDA pada tahun 2009.[5]
Kegunaan medis
Bromokriptin digunakan untuk mengobati akromegali dan kondisi yang berhubungan dengan hiperprolaktinemia seperti amenorea, infertilitas, hipogonadisme, dan adenoma yang mensekresi prolaktin. Obat ini juga digunakan untuk mencegah sindrom hiperstimulasi ovarium[6][7][8] dan untuk mengobati penyakit Parkinson.[6]
Sejak akhir tahun 1980-an, obat ini telah digunakan di luar label untuk mengurangi gejala putus kokain, tetapi bukti untuk penggunaan ini masih kurang.[9] Bromokriptin telah berhasil digunakan dalam kasus galaktorea yang dipicu oleh antagonis dopamin seperti risperidon.
Formulasi bromokriptin lepas cepat, (Cycloset) juga digunakan untuk mengobati diabetes melitus tipe 2.[10][11][12] Ketika diberikan dalam waktu 2 jam setelah bangun tidur, obat ini meningkatkan kadar dopamin hipotalamus. Hal ini mengakibatkan penurunan berat badan yang signifikan serta penurunan kadar glukosa darah, produksi glukosa hati, dan resistensi insulin.[13] Oleh karena itu, ia bertindak sebagai tambahan terhadap diet dan olahraga untuk meningkatkan kontrol glikemik dan risiko kardiovaskular.[13][14]
Efek samping
Efek samping yang paling sering terjadi adalah mual, hipotensi ortostatik, sakit kepala, dan muntah akibat stimulasi pusat muntah di batang otak.[15] Vasospasme dengan konsekuensi serius seperti serangan jantung dan strok yang telah dilaporkan terkait dengan masa nifas, tampaknya merupakan kejadian yang sangat jarang terjadi.[16] Vasospasme perifer (pada jari tangan atau kaki) dapat menyebabkan sindrom Raynaud.
Penggunaan bromokriptin secara anekdot dikaitkan dengan penyebab atau memburuknya gejala psikosis (mekanismenya berlawanan dengan sebagian besar antipsikotik, yang mekanismenya umumnya memblokir reseptor dopamin).[17] Akan tetapi, perlu dipahami bahwa afinitas bromokriptin dan banyak obat antiparkinson serupa lebih besar terhadap bentuk reseptor D2S (dianggap paling banyak hadir di lokasi autoreseptor D2 penghambat)[18] dibandingkan dengan bentuk D2L, aktivitas agonis parsial yang cukup rendah (yaitu ketika molekul yang mengikat reseptor menyebabkan efek terbatas sambil mencegah ligan yang lebih kuat seperti dopamin untuk mengikat), dan, mungkin, selektivitas fungsional obat tertentu dapat menghasilkan efek antidopaminergik yang lebih mirip daripada yang berlawanan dengan antipsikotik.
Penggunaan untuk menekan produksi ASI setelah melahirkan ditinjau pada tahun 2014 dan disimpulkan bahwa dalam konteks ini hubungan kausal dengan kejadian kardiovaskular, neurologis, atau psikiatris yang serius tidak dapat dikesampingkan dengan keseluruhan insiden diperkirakan berkisar antara 0,005% dan 0,04%. Tindakan pencegahan keamanan tambahan dan aturan peresepan yang lebih ketat disarankan berdasarkan data.[20][21] Obat ini merupakan penghambat pompa ekspor garam empedu.[22]
Setelah penggunaan agonis dopamin jangka panjang, sindrom putus zat dapat terjadi selama pengurangan dosis atau penghentian dengan kemungkinan efek samping berikut: kecemasan, serangan panik, disforia, depresi, agitasi, hipersensitivitas, keinginan bunuh diri, kelelahan, hipotensi ortostatik, mual, muntah, diaforesis, nyeri umum, dan keinginan mengonsumsi obat. Bagi sebagian orang, gejala putus zat ini berlangsung singkat dan dapat pulih sepenuhnya, bagi yang lain sindrom putus zat dapat terjadi dalam jangka panjang dengan gejala putus zat yang bertahan selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun.[23]
Farmakologi
Farmakodinamik
Bromokriptin dalam konformasi ikatan reseptor dopamin.
Bromokriptin adalah agonis parsial reseptor dopamin D2.[24][25][26] Obat ini juga berinteraksi dengan reseptor dopamin lain dan dengan berbagai reseptor serotonin dan adrenergik.[24][25][27] Bromokriptin juga ditemukan dapat menghambat pelepasan glutamat dengan membalikkan transporter glutamat GLT1.[28]
Meskipun bekerja sebagai agonis reseptor serotonin 5-HT2A, bromokriptin digambarkan sebagai non-halusinogenik.[29]
Sebagai antagonis diam-diam reseptor serotonin 5-HT2B,[27] bromokriptin dikatakan tidak menimbulkan risiko valvulopati jantung. Hal ini berbeda dengan ergolina lain yang bertindak sebagai agonis reseptor 5-HT2B seperti kabergolin dan pergolida tetapi mirip dengan lisurida yang juga bertindak sebagai antagonis reseptor 5-HT2B.[30] Namun, dalam penelitian lain, bromokriptin kemudian ditemukan sebagai agonis parsial reseptor serotonin 5-HT2B dan telah dikaitkan dengan valvulopati jantung dan komplikasi terkait.[31][32][33][34] Bagaimanapun, bromokriptin tampaknya memiliki risiko lebih rendah daripada obat-obatan tertentu lainnya.[31]
Catatan: Semua reseptornya adalah manusia kecuali α2D-adrenergik yang ada pada tikus (tidak ada padanan manusia), dan 5-HT7 yang ada pada tikus/mencit.[24][35]
Kimia
Seperti semua ergopeptida, bromokriptin adalah siklol; dua gugus peptida dari gugus tripeptidanya saling berikatan silang, membentuk hubungan >N-C(OH)< antara dua cincin dengan fungsiamida.
Pada bulan Juli 2017, bromokriptin dipasarkan dengan banyak nama merek di seluruh dunia, termasuk Abergin, Barlolin, Brameston, Brocriptin, Brom, Broma-Del, Bromergocryptine, Bromergon, Bromicon, Bromocorn, Bromocriptin, Bromocriptina, Bromocriptine, Bromocriptine mesilate, Bromocriptine mesylate, Bromocriptine methanesulfonate, Bromocriptini mesilas, Bromocriptinmesilat, Bromodel, Bromokriptin, Bromolac, Bromotine, Bromtine, Brotin, Butin, Corpadel, Cripsa, Criptine, Criten, Cycloset, Degala, Demil, Deparo, Deprolac, Diacriptin, Dopagon, Erenant, Grifocriptina, Gynodel, kirim, Kriptonal, Lactodel, Medocriptine, Melen, Padoparine, Palolactin, Parlodel, Pravidel, Proctinal, Ronalin, Semi-Brom, Serocriptin, Serocryptin, Suplac, Syntocriptine, Umprel, Unew, Updopa, Upnol B, dan Volbro.[1]
Pada bulan Juli 2017, obat ini juga dipasarkan sebagai obat kombinasi dengan metformin sebagai Diacriptin-M, dan sebagai obat hewan dengan merek dagang Pseudogravin.[1]
^Garber AJ, Blonde L, Bloomgarden ZT, Handelsman Y, Dagogo-Jack S (2013). "The role of bromocriptine-QR in the management of type 2 diabetes expert panel recommendations". Endocrine Practice. 19 (1): 100–6. doi:10.4158/EP12325.OR. PMID23337160.
^Liang W, Gao L, Li N, Wang B, Wang L, Wang Y, Yang H, You L, Hou J, Chen S, Zhu H, Jiang Y, Pan H (October 2015). "Efficacy and Safety of Bromocriptine-QR in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis". Hormone and Metabolic Research. 47 (11): 805–12. doi:10.1055/s-0035-1559684. PMID26332757. S2CID423132.
^Weil C (1986). "The safety of bromocriptine in long-term use: a review of the literature". Current Medical Research and Opinion. 10 (1): 25–51. doi:10.1185/03007998609111089. PMID3516579.
^Iffy L, McArdle JJ, Ganesh V, Hopp L (1996). "Bromocriptine related atypical vascular accidents postpartum identified through medicolegal reviews". Medicine and Law. 15 (1): 127–34. PMID8691994.
^Todman DH, Oliver WA, Edwards RL (1990). "Pleuropulmonary fibrosis due to bromocriptine treatment for Parkinson's disease". Clinical and Experimental Neurology. 27: 79–82. PMID2129961.
^ abcdMillan MJ, Maiofiss L, Cussac D, Audinot V, Boutin JA, Newman-Tancredi A (November 2002). "Differential actions of antiparkinson agents at multiple classes of monoaminergic receptor. I. A multivariate analysis of the binding profiles of 14 drugs at 21 native and cloned human receptor subtypes". J Pharmacol Exp Ther. 303 (2): 791–804. doi:10.1124/jpet.102.039867. PMID12388666. S2CID6200455.
^ abcNewman-Tancredi A, Cussac D, Audinot V, Nicolas JP, De Ceuninck F, Boutin JA, Millan MJ (November 2002). "Differential actions of antiparkinson agents at multiple classes of monoaminergic receptor. II. Agonist and antagonist properties at subtypes of dopamine D(2)-like receptor and alpha(1)/alpha(2)-adrenoceptor". J Pharmacol Exp Ther. 303 (2): 805–14. doi:10.1124/jpet.102.039875. PMID12388667. S2CID35238120.
^de Leeuw van Weenen JE, Parlevliet ET, Maechler P, Havekes LM, Romijn JA, Ouwens DM, Pijl H, Guigas B (June 2010). "The dopamine receptor D2 agonist bromocriptine inhibits glucose-stimulated insulin secretion by direct activation of the alpha2-adrenergic receptors in beta cells". Biochemical Pharmacology. 79 (12): 1827–36. doi:10.1016/j.bcp.2010.01.029. PMID20138024.
^ abcNewman-Tancredi A, Cussac D, Quentric Y, Touzard M, Verrièle L, Carpentier N, Millan MJ (November 2002). "Differential actions of antiparkinson agents at multiple classes of monoaminergic receptor. III. Agonist and antagonist properties at serotonin, 5-HT(1) and 5-HT(2), receptor subtypes". J Pharmacol Exp Ther. 303 (2): 815–22. doi:10.1124/jpet.102.039883. PMID12388668. S2CID19260572.
^Shirasaki Y, Sugimura M, Sato T (September 2010). "Bromocriptine, an ergot alkaloid, inhibits excitatory amino acid release mediated by glutamate transporter reversal". European Journal of Pharmacology. 643 (1): 48–57. doi:10.1016/j.ejphar.2010.06.007. PMID20599932.
^Cavero I, Guillon JM (2014). "Safety Pharmacology assessment of drugs with biased 5-HT(2B) receptor agonism mediating cardiac valvulopathy". J Pharmacol Toxicol Methods. 69 (2): 150–61. doi:10.1016/j.vascn.2013.12.004. PMID24361689.
^ abSamson SL, Ezzat S (June 2014). "AACE/ACE Disease State Clinical Review: Dopamine Agonists for Hyperprolactinemia and the Risk of Cardiac Valve Disease". Endocr Pract. 20 (6): 608–616. doi:10.4158/EP14148.RA. PMID24969114. Bromocriptine was first described as a 5HT-2BR antagonist (22) but was subsequently found to have partial agonist properties (23,24). [...] Regarding bromocriptine, there was no increased incidence of valve regurgitation in PD patients on bromocriptine in the population-based study of Schade et al (33), despite the significant findings for cabergoline and pergolide. However, there is a case report implicating high doses of bromocriptine as the cause of triple valve disease in a PD patient (37), and 1 study reported a significant correlation between cumulative dose of bromocriptine and the risk of valve regurgitation in a PD cohort (38). Other publications have reported fibrotic events, including retroperitoneal, pericardial and pleural fibrosis, in PD patients on high-dose bromocriptine (39-43). [...] Although there seems to be a lower risk of valvulopathy with bromocriptine, as a partial 5HT-2BR agonist, there still appears to be some risk with high-dose bromocriptine in PD patients.
^Elenkova A, Shabani R, Kalinov K, Zacharieva S (July 2012). "Increased prevalence of subclinical cardiac valve fibrosis in patients with prolactinomas on long-term bromocriptine and cabergoline treatment". Eur J Endocrinol. 167 (1): 17–25. doi:10.1530/EJE-12-0121. PMID22511808.
^Boguszewski CL, dos Santos CM, Sakamoto KS, Marini LC, de Souza AM, Azevedo M (March 2012). "A comparison of cabergoline and bromocriptine on the risk of valvular heart disease in patients with prolactinomas". Pituitary. 15 (1): 44–49. doi:10.1007/s11102-011-0339-7. PMID21847572.
^Tan LC, Ng KK, Au WL, Lee RK, Chan YH, Tan NC (February 2009). "Bromocriptine use and the risk of valvular heart disease". Mov Disord. 24 (3): 344–349. doi:10.1002/mds.22228. PMID18989898.
^ abNational Institute of Mental Health. PDSP Ki Database (Internet). ChapelHill (NC): University of North Carolina. Available from: "PDSP Database - UNC". Diarsipkan dari asli tanggal 2021-04-13. Diakses tanggal 2021-04-12.
^US 3752814, Fluckiger E, Hofmann A, "2-Bromo-alpha-ergocryptine", dikeluarkan tanggal 14 August 1973, diberikan kepada Sandoz AG
^DE 1926045A1, Hofmann A, Flueckiger E, Troxler F, "Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen Verbindung [Process for the preparation of a new heterocyclic compound]", dikeluarkan tanggal 21 September, diberikan kepada Sandoz AG
