Danazol

Danazol

Nama sistematis (IUPAC)
(1S,2R,13R,14S,17R,18S)-17-etinil-2,18-dimetil-7-oksa-6-azapentasiklo[11.7.0.02,10.04,8.014,18]ikosa-4(8),5,9-trien-17-ol
Data klinis
Nama dagang	Danatrol, Danocrine, Danol, Danoval, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a682599
Kat. kehamilan	D(AU) X(US)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US)
Rute	Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	Jenuh dengan dosis, lebih tinggi dengan asupan makanan[1]
Ikatan protein	Menuju albumin, SHBG, CBG[2][3][4]
Metabolisme	Hati (CYP3A4)[5][6]
Waktu paruh	Akut: 3–10 jam[1][5] Kronis: 24–26 jam[5]
Ekskresi	Urin, feses[1][5]
Pengenal
Nomor CAS	17230-88-5 Y
Kode ATC	G03XA01
PubChem	CID 28417
Ligan IUPHAR	6942
DrugBank	DB01406
ChemSpider	26436 Y
UNII	N29QWW3BUO Y
KEGG	D00289 Y
ChEBI	CHEBI:4315 Y
ChEMBL	CHEMBL1479 Y
Sinonim	WIN-17757; 2,3-Isoksazoletisteron; 2,3-Isoksazol-17α-etiniltestosteron; 17α-Etinil-17β-hidroksiandrost-4-en-[2,3-d]isoksazol
Data kimia
Rumus	C22H27NO2
InChI InChI=1S/C22H27NO2/c1-4-22(24)10-8-18-16-6-5-15-11-19-14(13-23-25-19)12-20(15,2)17(16)7-9-21(18,22)3/h1,11,13,16-18,24H,5-10,12H2,2-3H3/t16-,17+,18+,20+,21+,22+/m1/s1 Y Key:POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N Y

Danazol adalah obat yang digunakan dalam pengobatan endometriosis, penyakit payudara fibrokistik, angioedema herediter dan kondisi lainnya.^{[1][5][7][8][9]} Obat ini diminum.^[1]

Penggunaan danazol dibatasi oleh efek samping yang bersifat maskulin seperti jerawat, pertumbuhan rambut berlebihan, dan suara menjadi lebih dalam.^[1][10] Danazol memiliki mekanisme kerja yang kompleks, dicirikan sebagai androgen dan steroid anabolik yang lemah, progestogen yang lemah, antigonadotropin yang lemah, penghambat steroidogenesis yang lemah, serta antiestrogen fungsional.^{[4][11][12][13]}

Danazol ditemukan pada tahun 1963 dan diperkenalkan untuk penggunaan medis pada tahun 1971.^{[11][14][15][16]} Karena profil efek sampingnya yang lebih baik, terutama kurangnya efek samping yang bersifat maskulin, danazol sebagian besar telah digantikan oleh analog hormon pelepas gonadotropin (analog GnRH) dalam pengobatan endometriosis.^[3]

Danazol disintesis pada tahun 1963 oleh tim ilmuwan di Sterling Winthrop di Rensselaer, New York oleh tim yang meliputi Helmutt Neumann, Gordon Potts, W.T. Ryan, dan Frederik W. Stonner.^[14][15] Obat ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat pada tahun 1971 sebagai obat pertama di negara tersebut yang secara khusus mengobati endometriosis.^[11][16]

Danazol terutama digunakan untuk pengobatan endometriosis. Obat ini juga telah digunakan (sebagian besar di luar indikasi) untuk indikasi lain, yaitu dalam penanganan menoragia, penyakit payudara fibrokistik, purpura trombositopenik imun, sindrom pramenstruasi, nyeri payudara, dan angioedema herediter.^[17] Meskipun saat ini bukan pengobatan standar untuk menoragia, danazol menunjukkan perbaikan yang signifikan pada perempuan muda dengan menoragia dalam sebuah penelitian, dan karena tidak adanya efek samping yang signifikan, obat ini diusulkan sebagai pengobatan alternatif.^[18] Danazol tampaknya bermanfaat dalam pengobatan lupus eritematosus sistemik.^[19]

Danazol tersedia dalam bentuk kapsul oral 50, 100, dan 200 mg. Obat ini dikonsumsi dengan dosis 50 hingga 400 mg dua atau tiga kali sehari, dengan total 100 hingga 800 mg per hari, tergantung indikasinya.^[1]

Danazol dikontraindikasikan selama kehamilan karena berpotensi menyebabkan virilisasi pada janin perempuan. Perempuan yang mengonsumsi danazol harus menggunakan kontrasepsi yang efektif untuk mencegah kehamilan jika mereka aktif secara seksual.^[20]

Karena danazol dimetabolisme oleh hati, obat ini tidak dapat digunakan oleh pasien dengan penyakit hati, dan pada pasien yang menerima terapi jangka panjang, fungsi hati harus dipantau secara berkala.^[21]

Efek samping androgenik perlu diwaspadai, karena beberapa wanita yang mengonsumsi danazol dapat mengalami pertumbuhan rambut yang tidak diinginkan (hirsutisme), jerawat, suara yang semakin dalam dan tidak dapat dipulihkan,^[3] atau profil lipid darah yang buruk.^[20] Selain itu, atrofi payudara dan pengecilan ukuran payudara dapat terjadi.^[3] Obat ini juga dapat menyebabkan hot flash, peningkatan enzim hati, dan perubahan suasana hati.^[20]

Penggunaan danazol untuk endometriosis telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker ovarium.^[22] Pasien dengan endometriosis memiliki faktor risiko spesifik untuk kanker ovarium, sehingga hal ini mungkin tidak berlaku untuk penggunaan lain. Danazol, seperti kebanyakan steroid anabolik lainnya, telah dikaitkan dengan peningkatan risiko tumor hati. Tumor-tumor ini umumnya jinak.^[23]

Danazol memiliki farmakologi yang kompleks, dengan beragam mekanisme kerja.^[4][11][12] Mekanisme ini meliputi pengikatan langsung dan aktivasi reseptor hormon seks, penghambatan langsung enzim yang terlibat dalam steroidogenesis, serta pengikatan langsung dan penempatan protein pembawa hormon steroid dan akibatnya perpindahan hormon steroid dari protein-protein ini.^{[3][4][11][12]} Obat ini dikarakterisasikan sebagai androgen lemah dan anabolik, progestogen lemah, antigonadotropin lemah, penghambat steroidogenesis lemah, dan antiestrogen fungsional.^[11][13]

Danazol digambarkan memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor androgen (AR), afinitas sedang terhadap reseptor progesteron (PR) dan reseptor glukokortikoid (GR), dan afinitas rendah terhadap reseptor estrogen (ER).^[3][4] Sebagai androgen, danazol digambarkan sebagai lemah, menjadi sekitar 200 kali lipat kurang kuat daripada testosteron dalam bioassai.^[13] Obat ini dapat bertindak sebagai agonis dan antagonis PR tergantung pada bioassai, menunjukkan bahwa itu dapat dianggap sebagai modulator reseptor progesteron selektif (SPRM).^[4] Meskipun afinitas dan efikasi danazol sendiri di PR relatif rendah, etisteron sebagai salah satu metabolit utama danazol digambarkan sebagai progestogen lemah (dan telah digunakan secara klinis sebagai progestogen), dan ini mungkin berfungsi untuk meningkatkan aktivitas progestogenik in vivo dari danazol.^[24] Aktivitas danazol di ER dianggap minimal, meskipun pada konsentrasi yang sangat tinggi obat tersebut dapat bertindak secara signifikan sebagai agonis ER. Danazol dianggap bertindak secara signifikan sebagai agonis GR, dan dengan demikian sebagai glukokortikoid. Dengan demikian, ia dapat menekan sistem imun pada dosis yang cukup.^[4][11][13]

Danazol telah ditemukan bertindak sebagai penghambat, pada tingkat yang bervariasi, berbagai enzim steroidogenik, termasuk enzim pemutus rantai cabang kolesterol, 3β-hidroksisteroid dehidrogenase/Δ^5-4 isomerase, 17α-hidroksilase, 17,20-liase, 17β-hidroksisteroid dehidrogenase, 21-hidroksilase, dan 11β-hidroksilase.^[4] Obat ini juga ditemukan sebagai penghambat lemah steroid sulfatase (K_i = 2,3–8,2 μM), enzim yang mengubah DHEA-S menjadi DHEA dan estron sulfat menjadi estron (yang kemudian masing-masing dapat diubah menjadi estron (dengan androstenedion sebagai perantara) dan estradiol),^[31] meskipun penelitian lain melaporkan penghambatannya ampuh dan berpotensi relevan secara klinis.^[32] Meskipun bertentangan dengan data di atas, penelitian lain menemukan bahwa danazol juga menghambat aromatase secara lemah, dengan penghambatan 44% pada konsentrasi 10 μM.^[31]

Sesuai dengan penghambatan steroidogenesisnya, penelitian klinis telah menunjukkan bahwa danazol secara langsung dan nyata menghambat steroidogenesis adrenal, ovarium, dan testis secara in vivo. Produksi enzimatik estradiol, progesteron, dan testosteron semuanya secara khusus ditemukan terhambat.^[4]

Danazol dan enzim steroidogenik Sebagai referensi, konsentrasi danazol yang bersirkulasi berada dalam kisaran 2 μM pada dosis 600 mg/hari pada wanita.^[4]

Danazol diketahui mengikat dua protein pembawa hormon steroid: globulin pengikat hormon seks (SHBG), yang mengikat androgen dan estrogen; dan globulin pengikat kortikosteroid (CBG), yang mengikat progesteron dan kortisol.^[3][4] Pengikatan danazol pada SHBG dianggap lebih penting secara klinis.^[4] Dengan menempati SHBG dan CBG, danazol meningkatkan rasio testosteron bebas, estradiol, progesteron, dan kortisol yang terikat protein plasma.^[3][4] Tabel di sebelah kanan menunjukkan perbedaan kadar testosteron pada wanita premenopause yang diobati dengan danazol.^[4]

Seperti yang dapat dilihat, persentase testosteron bebas meningkat tiga kali lipat pada wanita yang diobati dengan danazol. Kemampuan danazol untuk meningkatkan kadar testosteron bebas menunjukkan bahwa sebagian efek androgeniknya yang lemah dimediasi secara tidak langsung dengan memfasilitasi aktivitas testosteron dan dihidrotestosteron melalui perpindahannya dari SHBG.^[4][33] Selain mengikat dan menempati SHBG, danazol juga menurunkan produksi SHBG di hati dan oleh karena itu kadar SHBG, sehingga penurunan regulasi SHBG mungkin juga terlibat.^[3][4] Danazol kemungkinan menurunkan produksi SHBG di hati dengan mengurangi aktivitas estrogenik dan meningkatkan aktivitas androgenik di hati (karena androgen dan estrogen masing-masing mengurangi dan meningkatkan sintesis SHBG di hati).^[34] Sesuai dengan gagasan bahwa supresi SHBG terlibat dalam efek androgenik danazol, obat ini memiliki efek androgenik sinergis, bukan aditif, dalam kombinasi dengan testosteron dalam bioassai (yang kemungkinan besar merupakan efek sekunder akibat peningkatan kadar testosteron bebas).^[13]

Patut dicatat bahwa 2-hidroksimetiletisteron, metabolit utama danazol, bersirkulasi pada konsentrasi 5–10 kali lebih tinggi daripada danazol dan dua kali lebih poten daripada danazol dalam menggantikan testosteron dari SHBG. Dengan demikian, sebagian besar penyerapan SHBG oleh danazol mungkin sebenarnya disebabkan oleh metabolit ini.^[35]

Melalui aktivitas progestogenik dan androgeniknya yang lemah, melalui aktivasi PR dan AR di kelenjar pituitari, danazol menghasilkan efek antigonadotropik.^[4] Meskipun tidak secara signifikan memengaruhi kadar hormon pelutein (LH) basal dan hormon perangsang folikel (FSH) pada wanita premenopause (dan karenanya tidak secara signifikan menekan kadar gonadotropin atau hormon seks seperti yang dilakukan oleh antigonadotropin lain yang lebih kuat),^[36] obat ini mencegah lonjakan kadar hormon-hormon ini di pertengahan siklus menstruasi.^{[3][13][20][37][38]} Dengan demikian, danazol menekan peningkatan kadar estrogen dan progesteron pada saat ini dan mencegah ovulasi.^{[13][20][37][38]}

Karena danazol mengurangi produksi dan kadar estrogen,^[36] danazol memiliki sifat antiestrogenik yang fungsional.^[39] Kombinasi aksi antiestrogenik, androgenik, dan progestogenik atau antiprogestogeniknya menyebabkan atrofi endometrium, yang meringankan gejala endometriosis.^{[3][4][13][36][40]}

Pada pria, danazol ditemukan menghambat sekresi gonadotropin dan secara signifikan menurunkan kadar testosteron, kemungkinan karena aksinya sebagai penghambat steroidogenesis dan antigonadotropin. Namun, bahkan pada dosis tertinggi yang dinilai (800 mg/hari), spermatogenesis tetap tidak terpengaruh.^[41]

Bioavailabilitas danazol rendah.^[42] Selain itu, kadar danazol yang beredar tidak meningkat secara proporsional dengan peningkatan dosis, yang menunjukkan bahwa terdapat saturasi bioavailabilitas. Dengan pemberian dosis tunggal, ditemukan bahwa peningkatan dosis danazol sebanyak 4 kali lipat hanya meningkatkan kadar puncak sebesar 1,3 dan 2,2 kali lipat dan kadar area di bawah kurva sebesar 1,6 dan 2,5 kali lipat dalam keadaan berpuasa dan makan. Temuan serupa diamati untuk pemberian kronis. Asupan danazol dengan makanan (>30 gram lemak) ditemukan meningkatkan bioavailabilitas dan kadar puncak danazol sebesar 3 hingga 4 kali lipat dengan dosis tunggal dan sebesar 2 hingga 2,5 kali lipat dengan pemberian kronis. Setelah pemberian danazol, konsentrasi puncak terjadi setelah 2 hingga 8 jam, dengan median 4 jam. Kadar danazol dalam keadaan stabil tercapai setelah 6 hari pemberian dua kali sehari. Danazol bersifat lipofilik dan dapat masuk ke dalam membran sel, yang menunjukkan bahwa obat ini kemungkinan besar terdistribusi dalam ke kompartemen jaringan.^[1] Volume distribusi danazol adalah 3,4 L.^[42] Danazol diketahui terikat oleh protein plasma dengan albumin, SHBG, dan CBG.^[2][3][4]

Danazol dimetabolisme di hati oleh enzim seperti CYP3A4.^[5][6] Waktu paruh eliminasinya bervariasi di berbagai penelitian, tetapi ditemukan bahwa obat ini memiliki waktu paruh 3 hingga 10 jam setelah dosis tunggal dan 24 hingga 26 jam dengan pemberian berulang.^[5][1] Metabolit utama danazol adalah 2-hidroksimetiletisteron (juga dikenal sebagai 2-hidroksimetildanazol; dibentuk oleh CYP3A4 dan digambarkan sebagai tidak aktif) dan etisteron (progestogen dan androgen),^{[6][1][42][43]} dan metabolit minor lainnya termasuk δ¹-hidroksimetiletisteron, 6β-hidroksi-2-hidroksimetiletisteron, dan δ¹-6β-hidroksi-2-hidroksimetiletisteron.^[44] Setidaknya 10 metabolit berbeda telah diidentifikasi. Danazol dieliminasi dalam urin dan feses, dengan dua metabolit utama dalam urin adalah 2-hidroksimetiletisteron dan etisteron.^[1]

Danazol, juga dikenal sebagai 2,3-isoksazol-17α-etiniltestosteron atau sebagai 17α-etinil-17β-hidroksiandrost-4-en-[2,3-d]isoksazola, adalah steroid androstana sintetis dan turunan dari testosteron dan etisteron (17α-etiniltestosteron).^[7][8][41] Ini secara khusus merupakan turunan dari etisteron di mana keton C3 digantikan dengan bagian 2,3-isoksazola (yaitu, cincin isoksazola menyatu dengan cincin A pada posisi C2 dan C3).^[6][11] Etisteron adalah progestin lemah dengan aktivitas androgenik yang lemah.^[45]

Danazol adalah nama generik obat ini dan nama INN, USAN, USP, BAN, DCF, DCIT, dan JAN.^{[5][7][8][9][46]} Obat ini juga dikenal dengan nama kode pengembangannya yakni WIN-17757.^{[5][7][8][9][46]}

Danazol dipasarkan atau telah dipasarkan dengan berbagai nama merek di seluruh dunia, termasuk Anargil, Azol, Benzol, Bonzol, Cyclolady, Cyclomen, Danal, Danalol, Danamet, Danamin, Danasin, Danatrol, Danazant, Danazol, Danocrine, Danodiol, Danogen, Danokrin, Danol, Danonice, Danoval, Danzol, Dogalact (untuk hewan), Dorink, Dzol, Ectopal, Elle, Gonablok, Gong Fu Yi Kang, Gynadom, Kodazol, Kupdina, Ladogal, Lozana, Mastodanatrol, Nazol, Norciden, Vabon, dan Winobanin.^{[5][7][8][9][46]}

Danazol tersedia di Amerika Serikat, Eropa, dan di berbagai tempat di seluruh dunia.^[5][8][46]

Danazol telah dipelajari dalam pengobatan kanker payudara pada wanita, tetapi menghasilkan tingkat respons yang relatif rendah, sekitar 15 hingga 20%.^[47][48]

Danazol dosis rendah telah diteliti dalam pengobatan edema makula diabetik dalam uji klinis fase III.^[49][50]

Sebuah studi prospektif fase I/II tahun 2016 memberikan 800 mg per hari secara oral kepada 27 pasien dengan penyakit telomer. Titik akhir efikasi primer adalah penurunan 20% dalam tingkat atrisi telomer tahunan yang diukur. Efek toksik membentuk titik akhir keamanan primer. Studi dihentikan lebih awal, setelah atrisi telomer berkurang pada semua 12 pasien yang dapat dievaluasi. 12 dari 27 pasien mencapai titik akhir efikasi primer, 11 di antaranya mengalami peningkatan panjang telomer pada 24 bulan. Respons hematologi (titik akhir efikasi sekunder) terjadi pada 10 dari 12 pasien yang dapat dievaluasi pada bulan ke-24. Peningkatan kadar enzim hati dan kram otot (efek samping yang diketahui) tingkat 2 atau kurang terjadi pada 41% dan 33% pasien.^[51]